Inspection on bile acid scaffold in the discovery of the first example of LXRa/GPBAR1 dual agonists

L'acido iodeossicolico (HDCA), è un acido biliare secondario che si genera nell’intestino a partire dall’acido litocolico attraverso una C-6 idrossilazione batterica. Chimicamente, gli acidi biliari sono derivati del colesterolo provvisti di una catena laterale troncata. Oltre alla canonica funzione di emulsionamento dei lipidi, gli acidi biliari, interagiscono con almeno quattro tipi di recettori appartenenti alla super-famiglia dei recettori nucleari (NR): il recettore X dei farnesoidi (FXR), identificato come il sensore degli acidi biliari endogeni, il recettore costitutivo per l’androstano (CAR), il recettore X del pregnano (PXR), il recettore X del fegato (LXR) e il recettore della vitamina D (VDR). Inoltre, gli acidi biliari secondari attivano i recettori accoppiati a proteine G(GPCR), tra cui GPBAR1 (noto anche come M-BAR, TGR5, o BG37). Anche se l’acido iodesossicolico ha una serie di proprietà farmacologiche quale ad esempio la protezione contro la formazione delle placche aterosclerotiche, non è praticamente un attivatore di FXR ed è un debolissimo attivatore di GP-BAR1 e LXR. Durante questo studio è stato dimostrato che nonostante l’acido iodesossicolico HDCA non sia in grado di modulare efficacemente l’attività di questi recettori, piccole modifiche della sua catena laterale hanno portato all’ottenimento di composti in grado di transattivarli in modo selettivo e soprattutto in modo duale. Sfruttando proprio l'azione duale, i nuovi derivati semisintetici dell’HDCA potrebbero essere impiegati in diversi disturbi metabolici quali il diabete, stati infiammatori cronici e malattie neurodegenerative.