La presente tesi ha come argomento l’applicazione di metodi di modellistica molecolare nello studio delle interazioni farmacodinamiche nelle seguenti classi di composti selettivi per il recettore oppioide kappa: (1) agonisti benzomorfanici e (2) agonisti arilacetamidici. L’obiettivo di questi studi è stato duplice: da una parte si è costruito un modello strutturale del dominio transmembrana del recettore op¬pioide kappa, usando una combinazione di tecniche come l’homology modeling, la se¬quence analysis e le contraints sperimentali. Dall’altro, si è cercato di elucidare i meccanismi molecolari che governano l’interazione farmacodinamica in questo sistema recettoriale. Sebbene la struttura della BR non sia stata utilizzata come template tridimen¬sionale per il modello, le strutture secondarie dei segmenti transmembrana del re¬cettore oppioide sono state ricavate dalle eliche della BR sulla base di un “non¬sequential alignment”. Le eliche sono state poi arrangiate secondo la struttura di proiezione della rodopsina ed ulteriormente rifinite mediante l’analisi di periodi¬cità di Fourier, nonchè l’incorporazione di constraints sperimentali note nella fa¬miglia dei GPCRs. Il modello risultante, oltre che per definire il sito di legame putativo dei ligandi oppioidi, è stato usato per postulare il ruolo dei residui alta¬mente conservati fra i GPCRs nel dominio transmembrana. Il binding mode dei ligandi oppioidi κ-selettivi MPCB e CCB nella regione transmembrana del modello recettoriale è stato esplorato mediante studi di docking. E’ stato proposto che il raggruppamento tiraminico comune a molti ligandi oppioidi si lega in una tasca della regione transmembrana comune fra i tre tipi re¬cettoriali oppioidi. Gli elementi-chiave di “address”, invece, si trovano in prossi¬mità di residui aminoacidici critici per la selettività fra i tipi recettoriali. La selet¬tività è stata spiegata sulla base delle differenze di sequenza fra i recettori mu, kappa e delta a livello di questi siti di riconoscimento. Le principali interazioni proposte sono supportate dai risultati degli studi di mutagenesi sito-specifica eseguiti sui recetto¬ri oppioidi e altri GPCRs correlati. Lo studio si conclude con la determinazione della geometria farmacoforica tridimensionale dei ligandi arilacetamidici kappa -selettivi e la progettazione di nuovi composti-prototipo come potenziali ligandi selettivi per i recettori kappa mediante una ricerca in banche dati tridimensionali.

Modello strutturale del dominio transmembrana del recettore oppioide kappa e relativi binding modes di ligandi benzomorfanici ed arilacetamidici kappa-selettivi

LAVECCHIA, ANTONIO
1999

Abstract

La presente tesi ha come argomento l’applicazione di metodi di modellistica molecolare nello studio delle interazioni farmacodinamiche nelle seguenti classi di composti selettivi per il recettore oppioide kappa: (1) agonisti benzomorfanici e (2) agonisti arilacetamidici. L’obiettivo di questi studi è stato duplice: da una parte si è costruito un modello strutturale del dominio transmembrana del recettore op¬pioide kappa, usando una combinazione di tecniche come l’homology modeling, la se¬quence analysis e le contraints sperimentali. Dall’altro, si è cercato di elucidare i meccanismi molecolari che governano l’interazione farmacodinamica in questo sistema recettoriale. Sebbene la struttura della BR non sia stata utilizzata come template tridimen¬sionale per il modello, le strutture secondarie dei segmenti transmembrana del re¬cettore oppioide sono state ricavate dalle eliche della BR sulla base di un “non¬sequential alignment”. Le eliche sono state poi arrangiate secondo la struttura di proiezione della rodopsina ed ulteriormente rifinite mediante l’analisi di periodi¬cità di Fourier, nonchè l’incorporazione di constraints sperimentali note nella fa¬miglia dei GPCRs. Il modello risultante, oltre che per definire il sito di legame putativo dei ligandi oppioidi, è stato usato per postulare il ruolo dei residui alta¬mente conservati fra i GPCRs nel dominio transmembrana. Il binding mode dei ligandi oppioidi κ-selettivi MPCB e CCB nella regione transmembrana del modello recettoriale è stato esplorato mediante studi di docking. E’ stato proposto che il raggruppamento tiraminico comune a molti ligandi oppioidi si lega in una tasca della regione transmembrana comune fra i tre tipi re¬cettoriali oppioidi. Gli elementi-chiave di “address”, invece, si trovano in prossi¬mità di residui aminoacidici critici per la selettività fra i tipi recettoriali. La selet¬tività è stata spiegata sulla base delle differenze di sequenza fra i recettori mu, kappa e delta a livello di questi siti di riconoscimento. Le principali interazioni proposte sono supportate dai risultati degli studi di mutagenesi sito-specifica eseguiti sui recetto¬ri oppioidi e altri GPCRs correlati. Lo studio si conclude con la determinazione della geometria farmacoforica tridimensionale dei ligandi arilacetamidici kappa -selettivi e la progettazione di nuovi composti-prototipo come potenziali ligandi selettivi per i recettori kappa mediante una ricerca in banche dati tridimensionali.
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