Tryp4Leish: a One Health approach for the structure-based discovery of anti-leishmania agents interfering with the trypanothione-based defense system in trypanosomatids

BACKGROUND: Le malattie infettive neglette sono responsabili di pesanti oneri sanitari e socioeconomici in gran parte del mondo, in particolare nei Paesi in via di sviluppo. Tra queste, la leishmaniosi sta diventando sempre più una preoccupazione anche per l'Europa, a causa di fattori come il cambiamento climatico e la globalizzazione. Nonostante negli ultimi la ricerca abbia intrapreso sforzi significativi per sviluppare nuovi farmaci per curare la leishmaniosi, le terapie esistenti soffrono di varie carenze, rendendo prioritario lo sviluppo di nuovi trattamenti per la leishmaniosi più efficaci, sicuri e economicamente accessibili. OBIETTIVI E RISULTATI ATTESI: L'obiettivo generale di Tryp4Leish è lo sfruttamento degli enzimi tripanotione reduttasi (TR) e ornitina decarbossilasi (ODC), coinvolti nel metabolismo del tripanotione-poliammine, come bersagli farmacologici per la scoperta di nuovi agenti anti-leishmania. I risultati attesi sono: 1. stabilire auranofin, un inibitore TR precedentemente identificato dai membri del consorzio Tryp4Leish, come potenziale candidato da riposizionare per il trattamento dell'infezione da leishmania attraverso il suo studio sulla leishmaniosi canina; 2. Ottimizzione di una classe di inibitori TR a struttura 5-nitrotiofenica (5-NTH) precedentemente identificati da alcuni membri di Tryp4Leish, al fine di selezionare 1-2 candidati che saranno sottoposti a studi in vivo in un modello murino dell'infezione ; 3.identificazione di una nuova classe di inibitori TR derivanti dalla combinazione del farmacoforo dei 5-NTH con quello dell'auranofina; 4. determinazione di una struttura cristallina a raggi X di LiODC utile per la progettazione basata sulla struttura e l'identificazione/ottimizzazione di nuovi inibitori dell'ODC in grado di uccidere i promastigoti/amastigoti di L. infantum. METODOLOGIA: I membri del consorzio Tryp4Leish hanno una forte esperienza scientifica nel processo di scoperta di farmaci per le malattie parassitarie, combinando eccellenti capacità chimiche, di screening ad alta tecnologia, di biologia strutturale e di chimica medicinale. Il consorzio Tryp4Leish propone un approccio integrato, che combina un'ampia esperienza nella scoperta di farmaci antiparassitari, nella biologia dei parassiti e nell'identificazione/caratterizzazione del bersaglio. Seguendo il concetto di One Health, verranno studiati modelli di infezione da leishmania sia umane che canine per valutare l’efficatia dei nuovi composti, mentre la sostenibilità ambientale delle attività e dei risultati del progetto sarà presa in considerazione implementando approcci di chimica verde per la sintesi dei composti sperimentali e dell’ auranofin, un farmaco anti-artrosi che potrebbe essere riutilizzato nel trattamento dell'infezione da leishmania.