Dimorfismo sessuale nella fibrosi polmonare: ruolo dello stress ossidativo e dei metaboliti dell’acido arachidonico (Finanziamento della Ricerca di ateneo)

La Fibrosi polmonare idiopatica (FPI) è una malattia respiratoria caratterizzata dalla deposizione di tessuto connettivo o “cicatriziale” nei polmoni. Attualmente non esiste una terapia farmacologica soddisfacente e la sopravvivenza media del paziente affetto da FPI è inferiore a 5 anni dalla diagnosi. La patogenesi di tale malattia non è del tutto chiara, ma si ritiene che, a livello alveolare, l'attivazione e la proliferazione dei fibroblasti in risposta a episodi multipli e microscopici di danno epiteliale sia l'evento principale che porta, alla fine, al rimodellamento della matrice extracellulare con conseguente alterazione irreversibile dell'architettura polmonare. La malattia è probabilmente di natura multifattoriale, con l’alterazione di diverse vie cellulari, aumento dello stress ossidativo e la compromissione del metabolismo dell'acido arachidonico (AA) (produzione di leucotrieni (LT) e prostaglandine (PG)). Evidenze epidemiologiche mostrano che gli uomini presentano una maggiore incidenza di sviluppare FPI rispetto alle donne, ma i meccanismi cellulari e molecolari che sono alla base di questo dimorfismo sessuale non sono completamente noti. Recentemente, è stato dimostrato che la produzione di LT e PG è sesso-dipendente in modelli sperimentali, in vitro ed in vivo, di infiammazione e questo dimorfismo sembra essere cellula-specifico. In particolare, abbiamo dimostrato che la formazione dei LT è sesso-dipendente e la loro produzione è maggiore nei topi di sesso femminile anche in un modello di sensibilizzazione da allergene che mima la patologia asmatica umana. Ciò è dovuto, in parte, ad un effetto inibitorio degli androgeni sui mastociti. Tali dati indicano, quindi che l’effetto del sesso sulla produzione dei LT, il cui metabolismo dipende dallo stato ossidativo della cellula, potrebbe essere uno dei meccanismi alla base del dimorfismo sessuale dell’asma. Non è noto l'effetto del sesso sul metabolismo dell'AA e sullo stato redox che regola la biosintesi di tali mediatori lipidici nella FPI. Pertanto, l'obiettivo principale di questo progetto è capire se, e come, lo stress ossidativo e la produzione di metaboliti dell’AA siano dipendenti dal sesso nella FPI. Il nostro Team di ricerca è composto da ricercatori con diverse competenze, Antonietta Rossi (UNINA1) esperta di infiammazione e di mediatori lipidici con particolare riguardo all'effetto del sesso sul metabolismo dell'AA, Fabio Cattaneo (UNINA2) esperto di stress ossidativo e trasduzione del segnale e Lucianna Maruccio (UNINA3) esperta in tecniche di Immunocitochimica. In questo progetto ci proponiamo quindi, di valutare se nella fibrosi polmonare vi sono differenze associate al sesso: 1) nello stress ossidativo e nelle cascate di segnalazione intracellulare; 2) nella produzione dei metaboliti dell’AA, quali LT e PG e 3) nell'efficacia farmacologica dei farmaci anti-LT. A questo proposito, utilizzeremo un modello sperimentale in vivo quale la fibrosi polmonare indotta da bleomicina nel topo, che mima questa patologia umana. I dati ottenuti in questo progetto permetteranno di chiarire i meccanismi alla base della diversa epidemiologia, tra pazienti maschi e femmine con FPI, con possibili implicazioni terapeutiche per un trattamento farmacologico personalizzato.