Attività antinfiammatoria dei Glucocorticoidi: nuovi mediatori e regolazione dell'attività dei linfociti T

Patologie gravi infiammatorie croniche o autoimmunitarie richiedono il trattamento con farmaci potentemente antinfiammatori ed immunosoppressivi, quali i Glucocorticoidi (GC). Nonostante la loro elevata efficacia terapeutica, un’ampia serie di effetti avversi ne compromette l’uso prolungato. La conoscenza fine dei meccanismi sottesi al loro funzionamento a livello molecolare permette di separare gli effetti terapeutici da quelli dannosi. I mediatori dell’azione dei GC sono in buona parte noti, ma essendo essi stessi ormoni in grado di attivare o reprimere centinaia di geni, la comprensione del ruolo di nuovi mediatori è assolutamente necessaria. Inoltre, considerando che nei processi infiammatori i linfociti T svolgono un ruolo importante con tutte le loro sottopopolazioni specializzate nella produzione di citochine specifiche, capaci anche di mantenere la “memoria immunologica” della malattia, il progetto ha come finalità quella di capire la correlazione fra vari sistemi proteici e gassosi partecipanti al processo infiammatorio e le cellule T CD4+ di tipo Th1, Th2, Th17 e Treg in topi geneticamente modificati per GILZ (GILZ-knock-out, KO o GILZ transgenici, TG), sottoposti a vari modelli in vivo di patologie autoimmunitarie ed infiammatorie. GILZ (Glucocorticoid-Induced Leucine Zipper) è una proteina rapidamente indotta dai GC e capace di etero-dimerizzare con molecole come NF-κB, Ras/Raf e SMAD, con conseguente blocco dell’attività trascrizionale di geni ad attività pro-infiammatoria e induzione di cellule T regolatorie, mimando, in tal modo, l’azione dei GC. Al processo infiammatorio prendono parte numerosi fattori, tra cui il sistema iNOS/NO, coinvolto nei disordini infiammatori delle articolazioni, dell’intestino e dei polmoni, e quello dell’H2S. L’H2S, è modulato dai GC e al pari dei GC sopprime il sistema iNOS/NO e modula l'attivazione delle cellule T. Altro importante fattore nell’infiammazione è la nicotinammide fosforibosil trasferasi (NAMPT), considerata un biomarcatore infiammatorio ed un possibile target terapeutico nell’artrite reumatoide (AR), in cui ne è stata descritta una sovra-espressione. Altrettanto rilevante è il sistema dell’Istamina; come noto i GC ne regolano la produzione e modulano l’espressione dei suoi recettori. Il nostro progetto si propone di indagare la relazione esistente fra GILZ, il sistema della iNOS/NO, l’H2S , la NAMPT e l’istamina usando modelli murini di patologie infiammatorie/autoimmunitarie quali ad esempio l’AR, la colite, la fibrosi polmonare (FP), la dermatite atopica (DA) ed il dolore neuropatico conseguente al processo infiammatorio. I risultati porranno le basi per lo sviluppo di farmaci che, con un’azione mirata, agiscano selettivamente al fine di ottenere un effetto terapeutico con un esito simile a quello dei GC, mimandone gli effetti antinfiammatori/immunosoppressivi ma con minori effetti avversi.