Effetti della rMnSOD nella terapia delle discheratosi attiniche

Gli UV sono in grado di indurre modificazioni sia quantitative che qualitative delle cellule immunocompetenti e possono alterare l’immuno-sorveglianza verso i tumori cutanei. L’irradiazione ultravioletta stimola i cheratinociti a secernere citochine e fattori di crescita che intervengono sulle cellule deputate alla risposta immunitaria (Santoianni, 2003 ). Dati sperimentali, epidemiologici e clinici negli ultimi anni hanno messo in evidenza l’importanza dell’ultravioletto lungo nella genesi di cheratosi attiniche (Nino 2006). Organismi esposti a radiazioni ionizzanti sono principalmente danneggiati dai radicali liberi, generati dalla radiolisi dell'acqua contenuta nelle cellule. Inoltre è stata dimostrata una significativa riduzione del danno tissutale da irradiazione utilizzando trattamenti con una manganese superossido dismutasi. Le superossido dismutasi (SOD) sono enzimi che hanno un ruolo chiave nella prevenzione di tutte le patologie determinate dal danno ossidativo (Borrelli et al., 2009). Le SOD sono implicate nella difesa antiossidante di quasi tutte le cellule, poiché catalizzano la dismutazione del radicale superossido a perossido d’idrogeno che, successivamente, è convertito in ossigeno e acqua dall’enzima catalasi. Questi enzimi hanno la capacità di prevenire il danno provocato dagli alti livelli di ROS prodotti, in particolare da radiazioni ionizzanti (Epperly et al., 2003). Nelle cellule sono presenti tre isoforme: la SOD 1 è localizzata nel citosol, la SOD 2 nella matrice mitocondriale, mentre la SOD 3 è secreta nello spazio extracellulare (Oberley, 2005). L’isoforma SOD 2, conosciuta anche come manganese superossido dismutasi (MnSOD), ricopre un ruolo di notevole importanza nella conversione del radicale superossido (O2.-) nei mitocondri e, dunque, rappresenta la prima linea di difesa contro questo radicale (Wang et al., 2001). Recentemente nel laboratorio di ricerca del dott. Aldo Mancini (Istituto Nazionale Tumori G.Pascale) è stata isolata un’isoforma di SOD da cellule di liposarcoma umano in coltura (LSA-Type MnSOD) che ha mostrato sia in vivo che in vitro una azione citotossica specifica e selettiva solo per le cellule esprimenti il recettore per gli estrogeni. Pur avendo la stessa attività enzimatica comune a tutte le SOD, la LSA-Type MnSOD si differenzia dalla sua corrispondente nativa per la presenza del peptide leader (da 24 amminoacidi), evidentemente non clivato, che le conferisce la peculiare capacità di penetrare in tutte le cellule. Tale proteina è stata riprodotta in forma ricombinante, rMnSOD, a partire da uno specifico clone di cDNA derivato da cellule di liposarcoma umano (Mancini et al., 2006). La rMnSOD è risultata, in vitro, essere radioprotettiva per le cellule normali e radiosensibilizzante per quelle tumorali. Inoltre, animali sani, esposti a dosi letali di radiazioni ionizzanti in presenza della rMnSOD (1,4 µM), mediante iniezioni s.c. sono sopravvissuti al danno radiante rimanendo vivi 30 giorni dopo l'irradiazione, tempo in cui è stato interrotta il controllo della loro sopravvivenza. Al contrario, animali irradiati con le stessse dosi letali, in assenza della rMnSOD, morivano dopo 7-8 giorni dall’irradiazione (Borrelli et al.2009). La notevole capacità enzimatica della rMnSOD, in formulazione topica, di neutralizzare i radicali liberi che incontra e che si accumulano nei tessuti danneggiati da qualsivoglia noxa patogena, è stata dimostrata, inoltre, con il suo utilizzo nella cura di una necrosi profonda ed estesa a testa, collo, e natatoie di un esemplare di tartaruga marina Caretta caretta. Il trattamento topico di tali esemplari con rMnSOD ha consentito una piena restitutio ad integrum anche nei siti delle necrosi che avevano provocato esposizione dell'osso (Occhiello A. et al 2009). Sulla base dei risultati precedentemente ottenuti è stato allestito uno studio su pazienti afferenti alla Dermatologia dell'Ospedale Ascalesi di Napoli, i quali si sono spontaneamente dichiarati disponibili al trattamento con la formulazione cosmetica contenente la rMnSOD, Sono stati arruolati per lo studio 30 pazienti di entrambi i sessi di eta’ compresa tra i 35 e i 70 anni con fotodanno medio severo con presenza di discheratosi attiniche. I pazienti hanno praticato terapia topica con una formulazione O/A a base di rMnSOD, mattina e sera per due mesi. Ogni settimana è stato effettuato un controllo e sono state fotografate le lesioni per monitorare l'effetto della terapia. Già nella prima settimana è stato osservata una diminuzione dello stato infiammatorio in tutti i pazienti trattati. A due mesi di trattamento è stato osservato miglioramento consistente del fotodanno, migliorata la compattezza e la luminosità della cute con riduzione della elastosi solare e scomparsa o regressione parziale delle discheratosi. La formulazione topica della rMnSOD merita di essere considerata come un promettente farmaco con potente azione antiinfiammatoria utilizzabile in dermatologia. • Borrelli A, Schiattarella A, Mancini R, Morrica B, Cerciello V, Mormile M, d'Alesio V, Bottalico L, Morelli F, D'Armiento M, D'Armiento FP, Mancini A. Free Radical Biology and Medicine. 2009 Jan 1;46(1):110-6. Epub 2008 . • Epperly M.W., Gretton J. E., Sikora C.A., Jefferson M., Bernarding M., Nie S. and Greenberger J.S. (2003). Radiation Research. 160 (5): 568-578. • Mancini A., Borrelli A., Schiattarella A., Fasano S., Occhiello A., Pica A., Sher P., Tommasino M., Nüesch J. P. F. and Rommelaere J. (2006). International Journal of Cancer. 119 (4): 932-943. • Oberley L.W. 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