Deficit di 3-Metilcrotonil-CoA Carbossilasi: identificazione di due nuove mutazioni

INTRODUZIONE: Il deficit di 3-Metilcrotonil-CoA Carbossilasi (3-MCCD) sembra essere l’aciduria organica più frequente individuata in numerosi paesi attraverso i programmi di screening neonatale (1). Questa malattia metabolica, autosomica recessiva, è dovuta a difetti di un enzima coinvolto nel catabolismo della leucina. L’enzima 3-MCC è costituito da 2 subunità, MCCα e MCCβ, codificate dai geni MCCA e MCCB, rispettivamente. A questa malattia è associato un ampio spettro di fenotipi clinici che vanno dalla totale mancanza di sintomi alla presenza di manifestazioni quali ritardo della crescita, cardiomiopatia, ipoglicemia, problemi neurologici fino alla morte. SCOPO DEL LAVORO E METODI: in questo report presentiamo la caratterizzazione biochimica e molecolare di una bambina positiva allo screening effettuato su spot di sangue essiccato mediante spettrometria di massa tandem. La caratterizzazione biochimica è stata ottenuta attraverso analisi delle acilcarnitine sieriche, degli acidi organici urinari e saggio enzimatico di biotinidasi. L’analisi molecolare è stato effettuata mediante PCR e sequenziamento diretto di tutta la regione codificante e il 5’- e 3’ UTR dei geni MCCA ed MCCB. RISULTATI E CONCLUSIONI: la paziente, nata a termine da genitori non consanguinei, all’esame fisico si presentava normale. Il profilo delle acilcarnitine mostrava incremento di C5OH (4,58 μM, n.r.<0,40μM) con una C0 nella norma. Poichè la C5OH può risultare aumentata in differenti patologie, abbiamo dosato la biotinidasi e gli acidi organici urinari. La biotinidasi era nella norma mentre il profilo degli acidi organici rivelava aumentata escrezione di acido 3-idrossiisovalerico (70 mmol/mol Creatinina, n.r.<18 mmol/mol Creatinina) e 3-metilcrotonilglicina (441 mmol/mol Creatinina, n.r.:n.d.). Questi risultati escludevano il deficit di biotinidasi e suggerivano possibile 3-metilcrotonilglicinuria. La diagnosi di deficit di 3-MCC è stata confermata mediante analisi molecolare che ha portato all’identificazione di due nuove mutazioni nel gene MCCB: c.691A>T nell’esone 7 e c.1150-1G>A nell’esone13. Questa patologia non mostra buona correlazione genotipo-fenotipo ma è stato dimostrato che l’attività enzimatica residua è inversamente correlata ai livelli iniziali di C5OH (2). Pertanto ulteriori dati sull’attività residua dell’enzima difettivo potrebbero essere di aiuto per predire il decorso clinico della malattia nella paziente. Scopo di questo report è sottolineare l’importanza di un continuo monitoraggio, principalmente dei neonati asintomatici. L’eventuale mancanza di sintomi, infatti, non dovrebbe indurre genitori e pediatri a sottovalutare questa patologia. Referenze: 1. Baumgartner MR et al. J Clin Invest 2001; 107:495-504 2. Arnold GL et al. Mol Genet Metab 2012; 106:439-441