Recenti studi hanno evidenziato come forme diverse di immunodeficit combinato (SCID) siano legate ad alterazioni molecolari di geni che codificano per molecole di signaling intracellulare e coinvolte nei processi di differenziazione/attivazione linfocitaria T. In particolare, mutazioni dei geni che codificano per la catena g del recettore per l'IL-2, IL-4 e IL-7, o della chinasi JAK-3 che si associa alla catena g 1,2 determinano un quadro clinico di SCID. Ulteriore evidenza sperimentale a supporto di un ruolo delle chinasi intracitoplasmiche nell'ontogenesi T è rappresentata dall'osservazione che il knock out del gene che codifica per la tirosina chinasi p56lck determina arresto della differenziazione T con assenza di linfociti CD3+CD4+ o CD3+CD8+ 3. L'insieme di queste evidenze ha dimostrato che l'integrità del sistema di signaling intracellulare è determinante nella differenziazione cellulare e nel mantenimento dell'omeostasi immunologica. La maggior parte delle immunodeficienze congenite correlate a mutazioni delle molecole citate è pertanto caratterizzata dall'assenza di popolazioni linfocitarie mature nel sangue periferico quale segno del blocco di differenziazione cellulare. Tuttavia, accanto a queste forme tipiche vi sono forme meno usuali caratterizzate dalla presenza in circolo di linfociti fenotipicamente maturi, ma in cui all'incontro con l'antigene non segue la fisiologica espansione clonale che caratterizza una normale risposta immune 4. Anche in questi casi il fenotipo clinico è rappresentato dall'abnorme suscettibilità alle infezioni al pari di quanto si verifica nelle forme da alterata ontogenesi. Recenti studi hanno permesso di identificare anche in questo gruppo di patologia pediatrica il meccanismo patogenetico che in alcuni casi coinvolge la struttura stessa del recettore per l'antigene, mentre in altri casi coinvolge molecole implicate nella trasmissione del segnale che segue all'interazione del recettore con l'antigene. Un esempio è rappresentato dal difetto della chinasi ZAP-70 5, che determina alterazioni del processo di fosforilazione in tirosina che viene innescato dalla stimolazione del TCR. Molto recentemente è stato dimostrato come anche in condizioni di anergia non su base genetica vi sia partecipazione di pathways di signaling intracellulare che richiedono attivazione preliminare per svolgere il loro ruolo. Queste osservazioni indicano quindi come l'anergia non sia un evento passivo ma rappresenti un modo differente della cellula di rispondere agli stimoli in determinate condizioni 6. In condizioni di anergia è stato dimostrato che la stimolazione del TCR, che fisiologicamente interagisce con l'antigene in vivo, determina fosforilazione ed interazione di un gruppo di proteine di signaling differente da quello coinvolto nell'attivazione cellulare in corso di risposta produttiva 6. In particolare, ad esempio vi è attivazione della chinasi p59 Fyn, ma non di Lck e ZAP-70. Questi dati forniscono un contributo notevole alla comprensione dei meccanismi biochimici che determinano la risposta ad agenti infettivi e possono contribuire notevolmente a meglio comprendere il meccanismo dell'aumentata suscettibilità alle infezioni in quelle forme di immunodeficienze primarie caratterizzate dalla presenza di un normale numero di linfociti fenotipicamente maturi in circolo.
Meccanismi della suscettibilità alle infezioni ed impatto clinico nelle immunodeficienze primarie / Pignata, Claudio; D., DE MATTIA; M., Duse; L., Nespoli; L., Notarangelo; S., Parolini; A., Plebani; M. G., Roncarolo; P., Rossi; C., Salpietro. - (1999). (Intervento presentato al convegno Analisi dei meccanismi che regolano l'attivazione cellulare, con particolare riferimento alla trasmissione del segnale via recettore per l'antigene, e dei meccanismi che governano la selezione positiva timo dipendente in pazienti con immunodeficienza congenita nel 26/11/1999).
Meccanismi della suscettibilità alle infezioni ed impatto clinico nelle immunodeficienze primarie
PIGNATA, CLAUDIO;
1999
Abstract
Recenti studi hanno evidenziato come forme diverse di immunodeficit combinato (SCID) siano legate ad alterazioni molecolari di geni che codificano per molecole di signaling intracellulare e coinvolte nei processi di differenziazione/attivazione linfocitaria T. In particolare, mutazioni dei geni che codificano per la catena g del recettore per l'IL-2, IL-4 e IL-7, o della chinasi JAK-3 che si associa alla catena g 1,2 determinano un quadro clinico di SCID. Ulteriore evidenza sperimentale a supporto di un ruolo delle chinasi intracitoplasmiche nell'ontogenesi T è rappresentata dall'osservazione che il knock out del gene che codifica per la tirosina chinasi p56lck determina arresto della differenziazione T con assenza di linfociti CD3+CD4+ o CD3+CD8+ 3. L'insieme di queste evidenze ha dimostrato che l'integrità del sistema di signaling intracellulare è determinante nella differenziazione cellulare e nel mantenimento dell'omeostasi immunologica. La maggior parte delle immunodeficienze congenite correlate a mutazioni delle molecole citate è pertanto caratterizzata dall'assenza di popolazioni linfocitarie mature nel sangue periferico quale segno del blocco di differenziazione cellulare. Tuttavia, accanto a queste forme tipiche vi sono forme meno usuali caratterizzate dalla presenza in circolo di linfociti fenotipicamente maturi, ma in cui all'incontro con l'antigene non segue la fisiologica espansione clonale che caratterizza una normale risposta immune 4. Anche in questi casi il fenotipo clinico è rappresentato dall'abnorme suscettibilità alle infezioni al pari di quanto si verifica nelle forme da alterata ontogenesi. Recenti studi hanno permesso di identificare anche in questo gruppo di patologia pediatrica il meccanismo patogenetico che in alcuni casi coinvolge la struttura stessa del recettore per l'antigene, mentre in altri casi coinvolge molecole implicate nella trasmissione del segnale che segue all'interazione del recettore con l'antigene. Un esempio è rappresentato dal difetto della chinasi ZAP-70 5, che determina alterazioni del processo di fosforilazione in tirosina che viene innescato dalla stimolazione del TCR. Molto recentemente è stato dimostrato come anche in condizioni di anergia non su base genetica vi sia partecipazione di pathways di signaling intracellulare che richiedono attivazione preliminare per svolgere il loro ruolo. Queste osservazioni indicano quindi come l'anergia non sia un evento passivo ma rappresenti un modo differente della cellula di rispondere agli stimoli in determinate condizioni 6. In condizioni di anergia è stato dimostrato che la stimolazione del TCR, che fisiologicamente interagisce con l'antigene in vivo, determina fosforilazione ed interazione di un gruppo di proteine di signaling differente da quello coinvolto nell'attivazione cellulare in corso di risposta produttiva 6. In particolare, ad esempio vi è attivazione della chinasi p59 Fyn, ma non di Lck e ZAP-70. Questi dati forniscono un contributo notevole alla comprensione dei meccanismi biochimici che determinano la risposta ad agenti infettivi e possono contribuire notevolmente a meglio comprendere il meccanismo dell'aumentata suscettibilità alle infezioni in quelle forme di immunodeficienze primarie caratterizzate dalla presenza di un normale numero di linfociti fenotipicamente maturi in circolo.I documenti in IRIS sono protetti da copyright e tutti i diritti sono riservati, salvo diversa indicazione.
