La matrice extracellulare in cardiomiopatia ipertrofica: meccanismi patogenetici ed impatto sulle manifestazioni cliniche di morte improvvisa e scompenso cardiaco

Questo progetto di ricerca mira a studiare la patogenesi della cardiomiopatia ipertrofica, in relazione ad eventi clinicamente rilevanti come la morte improvvisa o lo scompenso cardiaco. Lo studio, data la sua complessità, è multidisciplinare e si avvale di tecniche in vitro ed in vivo, e dell'analisi di pazienti. Per verificare l'ipotesi che vede una depressione contrattile alla base del rilascio di fattori cardiotrofici e profibrotici (responsabili dell'ipertrofia e della fibrosi interstiziale) si studierà la meccanica di miofibrille muscolari cardiache contenenti proteine mutate (mutazioni riscontrabili in patologia spontanea). La contrattilità sarà anche valutata in un modello murino knock-out per la proteina C legante la miosina, che sviluppa una cardiomiopatia ipertrofica simile a quella umana. Nello stesso modello e nell'uomo sarà studiata la relazione tra fattori di crescita (IGF-1 e TGF-1) ed ipertrofia e fibrosi interstiziale. Nell'uomo, poi, sarà analizzato l'impatto tra fibrosi e rischio di morte improvvisa. Le modalità di espressione del fenotipo saranno valutate comparando pazienti con mutazioni delle proteine sarcomeriche a pazienti con quadro fenotipico di cardiomiopatia ipertrofica secondaria a disturbi non sarcomerici (in particolare malattie da accumulo). Saranno anche studiati soggetti portatori della mutazione causale che non hanno espresso il fenotipo, e saranno paragonati a quelli che il fenotipo classico hanno invece espresso. In questi pazienti sarà analizzata la relazione tra genotipo e manifestazioni cliniche come la morte improvvisa e lo sviluppo di scompenso cardiaco.