2009WE7L2E_003Ruolo della sfingosina-1-fosfato (S1P) nell'infiammazione polmonare e nel rimodellamento delle vie aeree: valutazioni molecolari e funzionali

cellulari fisio-patologiche inducendo apoptosi e sopravvivenza cellulare, alterazioni nella permeabilità vascolare, attivazione dei mastociti e modulazione dell'attività muscolatura liscia delle vie aeree. S1P è sintetizzata da 2 isoforme enzimatiche della sfingosina kinasi (SK) mentre è degradata da: S1P fosfatasi, fosfatasi dei fosfati lipidici o S1P liasi. Attualmente sono stati identificati cinque sottotipi recettoriali accoppiati a proteine G (GPCR)-S1P1, S1P2, S1P3, S1P4, S1P5, tali recettori mostrano un'alta affinità per la S1P. Tali recettori sono espressi in diversi tipi di cellule quali cellule endoteliali, neuroni, leucociti e cellule muscolari lisce. La via SK/S1P riveste un ruolo importante in differenti condizioni patologiche quali: edema polmonare, enfisema, fibrosi cistica, infiammazione polmonare, pneumonia o asma. Tale via è coinvolta nell'infiammazione e nel reclutamento cellulare. Infatti, alcune molecole, quali: IL-1beta, IFN-gamma, IgE e C5a, coinvolte nei processi infiammatori attivano la SK. E' stato anche dimostrato un aumento della produzione di prostaglandine da parte di S1P sia nei macrofagi che nei fibroblasti umani e di topo. Inoltre, i livelli di S1P aumentano nelle vie aeree di soggetti asmatici così come la somministrazione di S1P nei topi induce sia un aumento del tono colinergico nei bronchi che un aumento delle resistenze polmonari, tali risultati supportano quindi l'ipotesi che la via SK/S1P potrebbe avere un ruolo anche nei processi legati alla fisiopatolia dell'asma. L'asma è una malattia infiammatoria cronica caratterizzata da: predominanza di linfociti Th2, mastociti ed eosinofili, contrazione della muscolatura liscia, iperresponsività e rimodellamento delle vie aeree. Il rimodellamento delle vie aeree è dovuto ad alterazioni strutturali della parete bronchiale in particolare è caratterizzato da ipertrofia ed iperplasia della muscolatura liscia, denudazione epiteliale, ispessimento della lamina reticolare. Tali cambiamenti rendono le vie aeree irreversibilmente ostruite e pertanto, i soggetti che presentano tale rimodellamento sono più suscettibili allo sviluppo dell'asma. Sebbene il ruolo della S1P nella reattività bronchiale e nel reclutamento cellulare è stato ampiamente studiato, ancora poco è noto in relazione all'eventuale ruolo che tale via possa ricoprire nei processo di rimodellamento. Su tali basi, il nostro progetto si proprone di approfondire le conoscenze relativamente al ruolo della via S1P/SK sia nell'infiammazione che nel rimodellamento delle vie aeree utilizzando specifici modelli animali di infiammazione polmonare, particolare attenzione sarà rivolta alla valutazione delle eventuali modulazioni (modifiche) funzionali e molecolari a carico delle vie aeree. In funzione dei risultati ottenuti, mediante l'utilizzo di opportuni inibitori della via S1P/SK, il nostro intento è quello di proporre un nuovo approccio terapeutico atto a controllare l'evoluzione dei processi infiammatori responsabili di numerose patologie a carico dell'apparato respiratorio.