Sviluppo di nuovi derivati peptidici inibitori dell'attivazione di NF-kB come potenziali agenti farmacologici nel controllo del danno vascolare.

L’utilizzo dell’angioplastica percutanea transluminale (PTCA) è limitato dall'elevata incidenza del fenomeno della restenosi. Diverse evidenze sperimentali sia nell’uomo che nell’animale indicano che tale fenomeno è caratterizzato da una reazione infiammatoria a livello del vaso danneggiato, con conseguente migrazione e proliferazione delle cellule muscolari lisce vasali (SMC) che elaborano tessuto connettivo nello spessore dell'intima (neointima) causando l'occlusione del vaso colpito. Tuttavia, le basi patologiche della restenosi restano da essere chiarite. L'espressione di numerosi geni coinvolti nelle risposte immuno-infiammatorie e proliferative delle cellule è regolata a livello trascrizionale dal fattore nucleare NF-kB il cui coinvolgimento nella patogenesi della restenosi in seguito ad angioplastica è noto. La fosforilazione della proteina inibitrice IkBalpha, da parte del complesso IkB chinasi (IKK), è necessaria per l’attivazione di NF-kB. E’ stato descritto che il peptide “NEMO-binding domain” (NBD), che impedisce l’attivazione di NF-kB inibendo la formazione del complesso IKK, riduce in vivo le risposte infiammatorie periferiche e centrali. In esperimenti preliminari, abbiamo dimostrato, in un modello di danno vascolare nel ratto, che il trattamento locale con il peptide NBD inibisce significativamente la formazione di neointima nelle carotidi sottoposte ad angioplastica. Il progetto di ricerca si propone di chiarire i meccanismi alla base dell’effetto inibitorio del peptide NBD sulla formazione neointimale ed, inoltre, di progettare e sintetizzare analoghi del peptide NBD con una maggiore stabilità enzimatica e potenza allo scopo di sviluppare una nuova classe di farmaci potenzialmente utili nella prevenzione della restenosi.