Interazioni tra glucocorticoidi e fattori di crescita insulino simili IGFI e IGFII sull'espressione della cicloossigenasi 2 in cellule di carcinoma umano del colon (CaCo2).

I glucocorticoidi sono potenti antiinfiammatori che agiscono sull'espressione di specifici geni target, quali Cox2, fosfolipasi A2, citochine proinfiammatorie,quali IL1 e TNF, e ossido nitrico sintetasi(INOS).Inoltre regolano la trascrizione di proteine che hanno un forte potere antiinfiammatorio,quali la lipocortina 1 che inibisce il rilascio dell'acido arachidonico dalla membrana dei fosfolipidi. Molti aspetti dell'infiammazione coinvolgono la produzione di ecosanoidi, quali le prostaglandine(PGs). PGs derivano dalla conversione del liberato acido arachidonico ad opera delle cicloossigenasi.Tutti i glucocorticoidi,compreso il cortisone e il prednisone, inibiscono la crescita cellulare e la sintesi delle prostaglandine.Infatti è stato dimostrato che il sintetico GC dexametasone è capace di inibire l'attivazione di Cox2 in cellule di carcinoma umano del polmone( Newman et al 1994). Sono stati esaminati gli effetti di 12 glucocorticoidi differenti su cellule di carcinoma umano del polmone e sono stati identificati tre gruppi in base al meccanismo molecolare con cui gli steroidi prevengono la sintesi delle prostaglandine.(Croxtall J.D. 2002)L'azione inibitoria di tutti gli steroidi è dipendente dal recettore dei glucocorticoidi, ma i meccanismi sono differenti. Il primo gruppo non inibisce il rilascio dell'acido arachidonico, ma l'induzione della Cox2 attraverso il pathway di NF-kB. Il secondo inibisce il rilascio dell'acido arachidonico attraverso molecole adattatrici di segnali di trasduzione quali src. Il terzo gruppo sembra utilizzare entrambi i meccanismi. (Croxtall J.D. 2002). Ci sono ,pertanto, chiare evidenze che l'azione dei glucocorticoidi avviene mediante due separati meccanismi che coinvolgono sia regolazioni genomiche che non genomiche.Infatti in cellule umane di adenocarcinoma del polmone il desametazone inibisce il rilascio citosolico della fosfolipasi A2 mediato dal recettore dell'EGF via blocco dell'asssociazione Grb2 p21 RAS e Raf(Croxtall J.D. 2000), in adipociti e in T linfociti è capace di sopprimere la fosforilazione del recettore dell'insulina ed di una serie di geni target del recettore ,quali IRS1,PKB,GSK3 (Lowenberg M.,et al 2006).Da diversi anni il nostro interesse scientifico è focalizzato a studiare i meccanismi molecolari coinvolti nella patogenesi dei tumori gastroenterici.E' stato ampiamente dimostrato che i fattori di crescita insulino simili e l'elevato aumento della cicloossigenasi di tipo 2 hanno un ruolo importante negli eventi precoci della carcinogenesi intestinale (Williams et al 1999, Prescott et al 2000).L'obiettivo del nostro programma di ricerca è quello di studiare l'interazione del segnale del recettore dei glucocorticoidi con il segnale del recettore dell'IGFI sull'espressione della cicloossigenasi 2 in cellule di adenocarcinoma umano del colon (CaCo2).Dati ottenuti nel nostro laboratorio dimostrano che IGFII/IGFIr stimola l'attivazione della cicloossigenasi di tipo 2 e l'aumento delle PGE2 tramite la via della fosfatidilinositolo 3 chinasi (PI3K) e determina protezione dall'apoptosi (Di Popolo et al 2000). E' noto che i glucocorticoidi inducono insulino resistenza e che il meccanismo molecolare è legato ad una inibizione di una serie di chinasi ,quali il recettore dell'insulina ed altre chinasi a valle ,quali IRS1, PKB, GSK3 ( Lowenberg M.et al 2006) ed inoltre è stato dimostrato che i glucocorticoidi possono potenziare gli effetti dell'asse IGFI/IGFIr ,ma sono capaci di inibire l'attivazione della cicloossigenasi 2. Alla luce di questi dati ci proponiamo di valutare l'interazione dei glucocorticoidi con il segnale dell'asse IGFI/IGFIr sull'attivazione della Cox2 in cellule CaCo2 normali, in cellule CaCo2 trasfettate con IGFII di ratto e costitutivamente esprimenti IGFII e in cellule trasfettate con un dominante negativo del recettore dell'IGFI e deficitarie del segnale di trasduzione dell'IGFII.La maggiore conoscenza dei meccanismi molecolari genomici verso quelli non genomici dei recettori dei glucocorticoidi e la loro interazione con l'azione dei fattori di crescita sull'espressione della Cox2 può avere una importante implicazione clinica in quanto può indirizzare verso strategie terapeutiche più selettive anche nei meccanismi infiammatori coinvolti nella patogenesi tumorale.