La cascata delle MAPK é una via di trasduzione del segnale molto conservata negli eucarioti. La GTPasi RAS è attivata dalla stimolazione con fattori di crescita ed a sua volta attiva le serino/treonino chinasi della famiglia RAF (RAF1, BRAF, ARAF). RAF fosforila le chinasi con doppia specificità MEK1/2 che a loro volta fosforilano ed attivano le MAPK chinasi chiamate ERK (p44 e p42). Le ERK stimolano la progressione del ciclo cellulare, l'invasione e l'angiogenesi attivando la funzione di diversi fattori di trascrizione. I tumori della tiroide sono le più frequenti neoplasie del sistema endocrino e sono spesso associati alla conversione oncogenica di proteine della cascata delle MAPK. I carcinomi ben differenziati (più del 90% dei carcinomi tiroidei) includono i carcinomi papilliferi (PTC) ed i follicolari (FTC). Sebbene i PTC e gli FTC siano generalmente curabili con la chirurgia e il trattamento con radioiodio, alcuni pazienti possono manifestare una malattia aggressiva e perdere la capacità di concentrare il radioiodio. I tumori indifferenziati o anaplastici (ATC) rappresentano circa il 2-5% di tutti i carcinomi tiroidei. Gli ATC non captano il radioiodio e non rispondono ai trattamenti convenzionali. Nonostante siano molto rari, gli ATC sono responsabili della maggior parte dei decessi per tumore della tiroide. La conversione oncogenica di BRAF è associata al 40% dei PTC ed al 25% degli ATC. Anche le mutazioni di RAS sono prevalenti negli ATC; mutazioni di recettori per fattori di crescita sono frequenti nei PTC e nei carcinomi midollari della tiroide (MTC), neoplasie di derivazione istologica neuro endocrina, differente da quelle precedentemente elencate che originano, invece, dalle cellule follicolari tiroidee. Pertanto, così come in altri istotipi tumorali (quali il melanoma), la via delle MAPK può essere un valido bersaglio terapeutico nei carcinomi della tiroide. Oltre a, BAY 43-9006, un inibitore multi chinasico in grado di inibire le chinasi RAF ed anche alcuni recettori tirosino chinasi, altri inibitori più selettivi di BRAF sono stati sviluppati. Inoltre, nel modello sperimentale di melanoma, è stato dimostrato che le linee cellulari che recano la mutazione di BRAF sono particolarmente sensibili alla inibizione di MEK. L'obiettivo di questo progetto e' quello di investigare il ruolo delle chinasi BRAF e MEK come potenziali bersagli terapeutici per i tumori della tiroide ed in particolare per le varianti più aggressive. Verrà usato un pannello di linee cellulari genotipizzate per la mutazione di RAS o BRAF. Utilizzeremo metodi genetici e chimici per inibire BRAF e MEK. Con questi strumenti studieremo gli effetti del blocco delle MAPK sulla proliferazione cellulare e sulla trasduzione del segnale.

La cascata delle MAPK come bersaglio terapeutico per i carcinomi della tiroide.

VECCHIO, GIANCARLO
2009

Abstract

La cascata delle MAPK é una via di trasduzione del segnale molto conservata negli eucarioti. La GTPasi RAS è attivata dalla stimolazione con fattori di crescita ed a sua volta attiva le serino/treonino chinasi della famiglia RAF (RAF1, BRAF, ARAF). RAF fosforila le chinasi con doppia specificità MEK1/2 che a loro volta fosforilano ed attivano le MAPK chinasi chiamate ERK (p44 e p42). Le ERK stimolano la progressione del ciclo cellulare, l'invasione e l'angiogenesi attivando la funzione di diversi fattori di trascrizione. I tumori della tiroide sono le più frequenti neoplasie del sistema endocrino e sono spesso associati alla conversione oncogenica di proteine della cascata delle MAPK. I carcinomi ben differenziati (più del 90% dei carcinomi tiroidei) includono i carcinomi papilliferi (PTC) ed i follicolari (FTC). Sebbene i PTC e gli FTC siano generalmente curabili con la chirurgia e il trattamento con radioiodio, alcuni pazienti possono manifestare una malattia aggressiva e perdere la capacità di concentrare il radioiodio. I tumori indifferenziati o anaplastici (ATC) rappresentano circa il 2-5% di tutti i carcinomi tiroidei. Gli ATC non captano il radioiodio e non rispondono ai trattamenti convenzionali. Nonostante siano molto rari, gli ATC sono responsabili della maggior parte dei decessi per tumore della tiroide. La conversione oncogenica di BRAF è associata al 40% dei PTC ed al 25% degli ATC. Anche le mutazioni di RAS sono prevalenti negli ATC; mutazioni di recettori per fattori di crescita sono frequenti nei PTC e nei carcinomi midollari della tiroide (MTC), neoplasie di derivazione istologica neuro endocrina, differente da quelle precedentemente elencate che originano, invece, dalle cellule follicolari tiroidee. Pertanto, così come in altri istotipi tumorali (quali il melanoma), la via delle MAPK può essere un valido bersaglio terapeutico nei carcinomi della tiroide. Oltre a, BAY 43-9006, un inibitore multi chinasico in grado di inibire le chinasi RAF ed anche alcuni recettori tirosino chinasi, altri inibitori più selettivi di BRAF sono stati sviluppati. Inoltre, nel modello sperimentale di melanoma, è stato dimostrato che le linee cellulari che recano la mutazione di BRAF sono particolarmente sensibili alla inibizione di MEK. L'obiettivo di questo progetto e' quello di investigare il ruolo delle chinasi BRAF e MEK come potenziali bersagli terapeutici per i tumori della tiroide ed in particolare per le varianti più aggressive. Verrà usato un pannello di linee cellulari genotipizzate per la mutazione di RAS o BRAF. Utilizzeremo metodi genetici e chimici per inibire BRAF e MEK. Con questi strumenti studieremo gli effetti del blocco delle MAPK sulla proliferazione cellulare e sulla trasduzione del segnale.
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Utilizza questo identificativo per citare o creare un link a questo documento: http://hdl.handle.net/11588/378617
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