PATZ, un nuovo gene implicato nella cancerogenesi.

Nei laboratori delle due Unità di ricerca, in un piano sperimentale di collaborazione, è recentemente identificato e caratterizzato un nuovo gene che abbiamo denominato PATZ1 (POZ-AThook-Zinc-Finger). Abbiamo inoltre precedemente stabilito una serie di interazioni proteiche tra PATZ1 ed altri geni coinvolti nella formazione del macchinario epigenetico (DNMT, MBDin, BCL6) e nella genesi di tumori umani, in particolare linfomi e tumori testicolari (HMGA1, RNF4, BCL6) (vedi nostre recenti pubblicazioni). Abbiamo anche prodotto topi knock-out per il gene Patz1 (Patz1 -/-) e cominciato a caratterizzarne il fenotipo. Una caratteristica importante è lo sviluppo di linfomi nei topi Patz1 -/-. Inoltre i topi Patz -/- mostrano un'alterata spermatogenesi in linea con i nostri precedenti dati di interazione di Patz1 con altre proteine coinvolte nella corretta spermatogenesi e nella genesi dei tumori testicolari. La nostra ipotesi è che tutte le interazioni descritte sopra potrebbero avere in comune un’attività sul controllo epigenetico di determinati geni targets e che queste attività psaano essere alterate in tumori umani (in particolare tumori testicolari e linfomi). Infatti, proprio recentemente abbiamo dimostrato la partecipazione di PATZ1 a complessi molecolari, di cui fanno parte anche Methyl-Binding-Proteins (Cuozzo et al., 2007; Angrisano et al., 2006; Lembo et al., 2003) e/o le DNA metiltransferasi (DNMT1) (unpublished data). In questo progetto proponiamo di definire il ruolo di PATZ1 nella regolazione epigenetica e nei tumori umani e di studiare il fenotipo di topi Patz1 -/-, focalizzando l’attenzione sui seguenti punti: A) funzioni biologiche di PATZ1 sulla trascrizione (i) Effetti dell’acetilazione su PATZ1 e conseguenze epigenetiche del legame di PATZ1 al DNA; (ii) identificazione dei geni target di PATZ1; (iii) Analisi gene-specifica e “wide-genome” degli effetti epigenetici di PATZ1; B) ruolo di PATZ1 nella spermatogenesi e nei tumori testicolare; ci baseremo sull'osservazione preliminare che i topi Patz1-/- mostrano alterata spermatogenesi e che interattori di PATZ1 da noi identificati (HMGA1 e RNF4) hanno un ruolo chiave sia nella spermatogenesi che nella genesi dei tumori. C ) Analisi del fenotipo dei topi Patz1 -/-. Inoltre tutte le analisi precedenti verranno accompagnate dalla caratterizzazione del fenotipo di topi Patz1-/- che abbiamo recentemente generato e da studi funzionali su questi.