Studio osservazionale sorveglianza diagnostica di donne ad alto rischio genetico-familiare di tumore mammario (ISSIN-HIBCR)

La maggior parte dei casi di carcinoma mammario (CM) è considerata a carattere “sporadico”. In alcune famiglie l’incidenza di CM è superiore a quella attesa nella popolazione generale, per un totale delle forme ereditarie e familiari di circa il 15% dei casi. Si stima che circa il 5% dei CM siano clusterizzati in famiglie ad alto rischio con predisposizione ereditaria multifattoriale che determina un lifetime risk maggiore del 50-60%, associato a precoce esordio della malattia, tipicamente in età premenopausale. Circa un 50% di questi CM sono determinati da mutazioni patogeniche dei geni BRCA1 o BRCA2 (allocati su 17q21 e 13q12, rispettivamente) con trasmissione autosomica dominante a penetranza incompleta. Tali tumori si associano a prognosi più sfavorevole. I test genetici consentono l’identificazione di soggetti con dimostrato alto rischio genetico. Tuttavia, donne con alta familiarità e tumore diagnosticato o pregresso possono avere un risultato “non conclusivo” al test genetico in una elevata frazione di casi (anche oltre il 50%), probabilmente a causa della presenza di una o più mutazioni non ancora identificate. Inoltre, una donna con alta familiarità potrebbe non trovare una familiare affetta che accetti di sottoporsi al test o potrebbe desiderare di non conoscere il suo stato mutazionale. La sorveglianza delle donne ad alto rischio non può avvalersi dei modelli sperimentati e noti per lo screeening di popolazione, basato in Europa sulla sola mammografia a cadenza biennale dopo i 50 anni. Nei soggetti ad alto rischio si ritiene oggi opportuno adottare programmi di sorveglianza con esordio più precoce (con conseguente necessità di tecniche di imaging meno dipendenti dalla densità ghiandolare rispetto alla mammografia) e intervalli più brevi tra un round e il successivo. Infatti, la mammografia annuale si è dimostrata non sufficientemente sensibile nelle donne ad alto rischio, con un tumore ogni due diagnosticato come cancro d’intervallo. Inoltre, i soggetti portatori di mutazione BRCA sono probabilmente più sensibili alle radiazioni ionizzanti, come già dimostrato per BRCA2 in un modello animale. Negli ultimi cinque anni sono stati pubblicati alcuni studi concernenti l’utilizzo della risonanza magnetica (RM) con mezzo di contrasto (MdC) paramagnetico nella sorveglianza di donne ad alto rischio di tumore mammario, sia prospettici che retrospettivi. Tali studi hanno dimostrato che questa tecnica è più sensibile della visita clinica, della mammografia e dell’ecografia nella diagnosi di CM in soggetti ad alto rischio. La valutazione metanalitica di cinque studi prospettici di soggetti ad alto rischio genetico-familiare sottoposti a sorveglianza con imaging convenzionale – mammografia, ecografia (in alcuni studi) e RM – fornisce il seguente quadro complessivo: su 3.571 donne sottoposte a screening e 9.652 round sono stati diagnosticati 168 casi di CM (155 screen-detected, 8 cancri d’intervallo e 5 casi esclusi dall’analisi) con un detection rate dell’1,7%. Tali tumori erano di piccole dimensioni (49% con diametro 10 mm), aggressivi (82% invasivi e 49% G3) ma con una modesta frequenza (19%) di metastasi linfonodali La sensibilità dei cinque studi è risultata del 16% per la visita clinica, del 40% per la mammografia, del 43% per l’ecografia e del 81% per la RM. Il valore predittivo positivo (calcolato sulla base del numero di procedure diagnostiche invasive dovute ai falsi positivi di ciascuna modalità diagnostica) è risultato 33%, 47%, 18% e 53%, rispettivamente. In tale panorama internazionale l’Italia si è collocata fra i gruppi di ricerca più avanzati grazie al Trial multicentrico coordinato, a partire dal 1998, dall’Istituto Superiore di Sanità (High Breast Cancer Risk Italian Trial, HIBCRIT). I risultati preliminari (relativi al primo round su 105 soggetti arruolati) sono stati pubblicati nel 2002 mentre i risultati dell’interim analysis su 278 soggetti arruolati con una media di 1.4 round per soggetto sono stati pubblicati nel 2007. Sulla base di tale esperienza, il Ministero della Salute ha affidato all’Istituto Superiore di Sanità la conduzione di un progetto intitolato “Sorveglianza di donne ad alto rischio genetico-familiare di tumore mammario: sviluppo di un Network Nazionale Italiano”.