FARM6HJ7CA-valutazione del trattamento di tumori epiteliali timici (TET) ed istiocitosi X con imatinib mesilato

Razionale In patologie quali la Leucemia mieloide cronica (LMC) e nei tumori stromali gastrointestinali (GIST), dove la chinasi ABL e KIT hanno un ruolo patogenetico importante, un inibitore chinasico come l’Imatinib Mesylate ha delle capacità terapeutiche rilevanti. Il fattore di crescita derivato dalle piastrine (PDGF) ha cinque forme allosteriche differenti (PDGF AA, PDGF AB, PDGF BB, PDGF CC, PDGF DD). I dimeri di PDGF attivano specifici recettori come PDGFR-α e PDGFR-β, stimolando la proliferazione e la migrazione di cellule mesenchimali. L’aumento della produzione di PDGF da parte dei macrofagi alveolari è stata dimostrata in pazienti con LCH polmonare. Inoltre i monociti stimolati esprimono il c-sis proto-oncogene, un gene che codifica per una delle catene di PDGF. In biopsie dei tessuti di varia origine (ossa, mucosa orale, cervello e in più del 70% dei tessuti molli) di pazienti affetti da LCH, con tecnica di Immunoistochimica è stata dimostrata la presenza del PDFGR-β, inoltre sono state messe in evidenza anche altre proteine come p-Akt(Ser-473), p-mTOR (Ser-2448) e p-p70S6K (Thr-389) che si ritrovano sulla via del segnale di PDGFR-β. Recentemente abbiamo documentato l’efficacia terapeutica dell’ Imatinib Mesylate in un caso di LCH cerebrale, con alta espressione di PDFGR-α. Molte evidenze indicano che l’attività antitumorale dell’ Imatinib Mesylate non si esplica soltanto con un azione diretta contro le mutazioni di c-kit, ma ha diverse vie di azione. D’altro lato la farmacocinetica dell’ Imatinib non ha valore predittivo clinico, ed alcuni GIST con una bassa espressione di KIT hanno dimostrato una risposta a questo farmaco. Per questo motivo è possibile ipotizzare che, in aggiunta all’effetto antitumorale cellulare autologo, l’Imatinib Mesylate agisce direttamente sulle cellule al di fuori del tumore. A conferma di questa ipotesi, su cellule neoplastiche in vitro, l’Imatinib ha mostrato di modulare la loro suscettibilità alla lisi-NK mediata. Inoltre, poiché PDGFR e c-kit sono espresse su cellule immunitarie, incluse le cellule NK e le Cellule Dendritiche, è possibile ipotizzare la sua azione diretta sui pathway di attivazione. Un altro lavoro recente ha dimostrato che l’Imatinib Mesylate previene la generazione di DC soppressorie in un modello di linfoma murino. Altri studi su cellule murine in vivo, hanno dimostrato la capacità del’Imatinib Mesylate di modulare il numero dei precursori circolanti delle DC nel sangue e nei tessuti linfoidi, agendo quindi sull’attivazione delle cellule NK (mediata da DC) e quindi sugli effetti antitumorali NK mediati. Recentemente, è stato riportato anche che molti pazienti affetti da GIST trattati con Imatinib Mesylate hanno mostrato un incremento nelle funzioni delle cellule NK che correlano con un miglioramento delle condizioni cliniche ed un aumento del tempo alla progressione. Queste conoscenze aprono nuove prospettive per la definizione di parametri biologici che correlano il trattamento con Imatinib Mesylate alla risposta clinica. L’obiettivo dello studio è di estendere queste conoscenze ai pazienti affetti da TET ed LCH trattati con Imatinib Mesylate. Questo è uno studio clinico di Fase II monitorato, controllato, a singolo braccio di trattamento sviluppato per determinare l’efficacia, la tossicità e la tollerabilità del trattamento con Imatinib Mesylate in pazienti affetti da LCH e TET refrattario; inoltre ci si propone di identificare parametri farmaco-genomici ed immunologici predittivi per la risposta clinica. Saranno 5 i centri di arruolamento dei pazienti con esperienza specifica nel trattamento di patologie rare. OBIETTIVI DELLO STUDIO Obiettivo Primario 1. Valutazione di Efficacia del trattamento con Imatinib Mesylate (Glivec) in Pazienti affetti da TET o LCH refrattari: Valutazione di attività basata su risposta secondo i criteri RECIST. Obiettivo Secondario: 2. Valutazione della tollerabilità e della tossicità (secondo i criteri NCI), e della qualità di vita (secondo I criteri EORTC QLQ-C30). 3. Identificazione di marcatori biologici predittivi di risposta clinica: parametri farmacogenomici e immunologici (appendice VI): • espressione di cKIT, PDGFRα, PDGFRβ, m-TOR, p-AKT in pazienti affetti da LCH • espressione di EGFR, c-KIT, COX-2 nei pazienti affetti da TET.