Herceptin, la versione umanizzata di un anticorpo murino anti-ErbB2, rappresenta oggi un farmaco prezioso per l'immunoterapia del carcinoma mammario. Tuttavia, il 7% delle pazienti trattate con Herceptin sviluppa cardiomiopatie; tale percentuale aumenta in maniera considerevole (28%) quando Herceptin è somministrato in combinazione con le antracicline. Recentemente, sono stati da noi prodotti nuovi immunoagenti anti-ErbB2 umani: 1. Erbicin, un frammento di anticorpo anti-ErbB2 a catena singola (scFv) umano; 2. Erb-hRNasi, una immunoRNasi completamente umana, ottenuta per fusione di Erbicin con una RNasi umana; 3. Erb-hcAb, un anticorpo anti-ErbB2 compatto (di ridotte dimensioni molecolari) interamente umano, ottenuto per fusione di Erbicin con il dominio Fc di una IgG umana (1-4). I due immunoagenti derivati da Erbicin, definiti EDIA, sono le prime molecole di natura interamente umana capaci di legare selettivamente e con elevata affinità cellule di carcinoma ErbB2-positive, e di inibirne la crescita sia in vitro sia in vivo. Risultati recenti hanno indicato che i due EDIA legano un epitopo del recettore ErbB2 diverso da quello riconosciuto da Herceptin o dagli altri anticorpi anti-ErbB2 finora noti (5) e sono efficaci anche su cellule di carcinoma resistenti a Herceptin (6). Poichè gli effetti cardiotossici di Herceptin non sono facilmente riconducibili ai bassi livelli di ErbB2 presenti sui cardiomiociti, abbiamo verificato se i due nuovi immunoagenti anti-ErbB2 presentassero gli stessi effetti. I risultati ottenuti in vitro su cardiomiociti di ratto e umani indicano che, al contrario di Herceptin, gli EDIA non manifestano effetti cardiotossici. E’ stato possibile dimostrare che alla base delle differente tossicità degli anticorpi vi è una differente capacità di indurre apoptosi nelle cellule cardiache. In particolare, Herceptin attiva in cellule cardiache segnali pro-apoptotici e inibisce quelli anti-apoptotici, mentre Erb-hcAb mostra effetti contrari. Inoltre, i due EDIA non alterano la funzionalità cardiaca in vivo, come dimostrato da analisi di ecocardiografia Color Doppler con analisi speckle tracking di topi trattati con Erb-hcAb e con Erb-hRNasi; al contrario, il trattamento con Herceptin riduce significativamente lo strain radiale già dopo 3 giorni di trattamento e la frazione di accorciamento (% FS, fractional shortening) del ventricolo sinistro dopo 6 giorni di trattamento con effetti molto simili a quelli della doxorubicina. Inoltre, la fibrosi cardiaca, un indice dell’accumulo di collagene, espressione del danno cardiaco, è significativamente ridotta nei topi trattati con gli EDIA rispetto a quella dei topi trattati con Herceptin o Doxorubicina (7). Questi risultati suggeriscono che gli EDIA sono immunoagenti che potrebbero soddisfare l’esigenza terapeutica di pazienti che non possono essere trattate con Herceptin a causa di disfunzionalità cardiache. Referenze 1. De Lorenzo C., et al. (2002) Clin. Cancer Res. 8: 1710-1719. 2. De Lorenzo C., et al. (2004) Cancer Res. 64: 4870-4874. 3. De Lorenzo C., et al. (2004) Brit. J.Cancer, 91: 1200-1204. 4. De Lorenzo, C., et al. (2005) Carcinogenesis, 26: 1890-1895. 5. De Lorenzo C,. et al. (2007) Br. J. Cancer, 97: 1354-60. 6. Gelardi, T., Damiano, V., Rosa, R., Bianco, R., Cozzolino, R., Tortora, G., Laccetti, P., D'Alessio, G., De Lorenzo, C. (2010) Brit. J.Cancer, 102: 513-519 7. Riccio G., Esposito G., Leoncini E., Contu R., Condorelli G., Chiariello M., Laccetti P., Hrelia S., D'Alessio G., De Lorenzo C. (2009) FASEB J., 23: 3171-3178.

Esiste la possibilità di ipotizzare un blocco dei recettori HER con immunoagenti senza effetti cardiotossici?

DE LORENZO, CLAUDIA;FEDELE, CARMINE;ESPOSITO, GIOVANNI;
2010

Abstract

Herceptin, la versione umanizzata di un anticorpo murino anti-ErbB2, rappresenta oggi un farmaco prezioso per l'immunoterapia del carcinoma mammario. Tuttavia, il 7% delle pazienti trattate con Herceptin sviluppa cardiomiopatie; tale percentuale aumenta in maniera considerevole (28%) quando Herceptin è somministrato in combinazione con le antracicline. Recentemente, sono stati da noi prodotti nuovi immunoagenti anti-ErbB2 umani: 1. Erbicin, un frammento di anticorpo anti-ErbB2 a catena singola (scFv) umano; 2. Erb-hRNasi, una immunoRNasi completamente umana, ottenuta per fusione di Erbicin con una RNasi umana; 3. Erb-hcAb, un anticorpo anti-ErbB2 compatto (di ridotte dimensioni molecolari) interamente umano, ottenuto per fusione di Erbicin con il dominio Fc di una IgG umana (1-4). I due immunoagenti derivati da Erbicin, definiti EDIA, sono le prime molecole di natura interamente umana capaci di legare selettivamente e con elevata affinità cellule di carcinoma ErbB2-positive, e di inibirne la crescita sia in vitro sia in vivo. Risultati recenti hanno indicato che i due EDIA legano un epitopo del recettore ErbB2 diverso da quello riconosciuto da Herceptin o dagli altri anticorpi anti-ErbB2 finora noti (5) e sono efficaci anche su cellule di carcinoma resistenti a Herceptin (6). Poichè gli effetti cardiotossici di Herceptin non sono facilmente riconducibili ai bassi livelli di ErbB2 presenti sui cardiomiociti, abbiamo verificato se i due nuovi immunoagenti anti-ErbB2 presentassero gli stessi effetti. I risultati ottenuti in vitro su cardiomiociti di ratto e umani indicano che, al contrario di Herceptin, gli EDIA non manifestano effetti cardiotossici. E’ stato possibile dimostrare che alla base delle differente tossicità degli anticorpi vi è una differente capacità di indurre apoptosi nelle cellule cardiache. In particolare, Herceptin attiva in cellule cardiache segnali pro-apoptotici e inibisce quelli anti-apoptotici, mentre Erb-hcAb mostra effetti contrari. Inoltre, i due EDIA non alterano la funzionalità cardiaca in vivo, come dimostrato da analisi di ecocardiografia Color Doppler con analisi speckle tracking di topi trattati con Erb-hcAb e con Erb-hRNasi; al contrario, il trattamento con Herceptin riduce significativamente lo strain radiale già dopo 3 giorni di trattamento e la frazione di accorciamento (% FS, fractional shortening) del ventricolo sinistro dopo 6 giorni di trattamento con effetti molto simili a quelli della doxorubicina. Inoltre, la fibrosi cardiaca, un indice dell’accumulo di collagene, espressione del danno cardiaco, è significativamente ridotta nei topi trattati con gli EDIA rispetto a quella dei topi trattati con Herceptin o Doxorubicina (7). Questi risultati suggeriscono che gli EDIA sono immunoagenti che potrebbero soddisfare l’esigenza terapeutica di pazienti che non possono essere trattate con Herceptin a causa di disfunzionalità cardiache. Referenze 1. De Lorenzo C., et al. (2002) Clin. Cancer Res. 8: 1710-1719. 2. De Lorenzo C., et al. (2004) Cancer Res. 64: 4870-4874. 3. De Lorenzo C., et al. (2004) Brit. J.Cancer, 91: 1200-1204. 4. De Lorenzo, C., et al. (2005) Carcinogenesis, 26: 1890-1895. 5. De Lorenzo C,. et al. (2007) Br. J. Cancer, 97: 1354-60. 6. Gelardi, T., Damiano, V., Rosa, R., Bianco, R., Cozzolino, R., Tortora, G., Laccetti, P., D'Alessio, G., De Lorenzo, C. (2010) Brit. J.Cancer, 102: 513-519 7. Riccio G., Esposito G., Leoncini E., Contu R., Condorelli G., Chiariello M., Laccetti P., Hrelia S., D'Alessio G., De Lorenzo C. (2009) FASEB J., 23: 3171-3178.
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