Agenti infettivi e fattori alimentari nell'oncogenesi della vescica del bovino: meccanismi patogenetici e sicurezza alimentare.

I tumori della vescica dei bovini sono particolarmente frequenti in determinate zone geografiche in cui i terreni destinati al pascolo di animali allevati allo stato brado e/o semibrado sono coperti da felce (Pteridium spp). I tumori della vescica del bovino, che possono colpire anche il 90% degli animali al pascolo, riconoscono una eziologia multifattoriale, caratterizzata dall'azione sinergica di infezioni virali (Bovine Papillomavirus tipo 2), infezioni batteriche e sostanze tossiche di origine vegetale. Quest'ultime derivano dalla felce aquilina, quali la braxina A, B e C, sostanze clastogene e mutagene come la quercetina e sostanze squisitamente oncogene, la più importante delle quali appare essere un sesquiterpenoide chiamato ptaquiloside (PT). E' verosimile che queste sostanze agiscono in sinergia con agenti virali e/o batterici potendosi rendere così responsabili di eventi neoplastici a carico della vescica. Praticamente sconosciuti sono, tutt'oggi, le cause e i pathways molecolari responsabili della cosidetta "promotion" della cellula uroteliale iniziata. Importanza sempre più rilevante infatti si attribuisce al processo infiammatorio cronico come evento-chiave nella promozione del tumore. Si ipotizza, infatti, che l'infiammazione cronica sostenuta principalmente da batteri e virus possa essere responsabile della promozione del tumore attraverso meccanismi nei quali un ruolo centrale viene svolto da processi immunitari. DNA di papillomavirus bovino tipo 2 è stato amplificato in un'alta percentuale di tumori vescicali così come numerosi batteri sono stati isolati dalle urine di bovini con tumori uroteliali. Si ritiene che i papillomavirus possano rimanere nell'organismo in forma latente in attesa di essere attivati da eventi immunodepressivi indotti da sostanze presenti nella felce. Un altro obiettivo del presente programma di ricerca è quello di indagare sul ruolo che le infezioni virali e batteriche possono avere nel promuovere una cellula iniziata studiando non solo il comportamento di alcune citochine pro-infiammatorie (interleuchina 6 e CXCL-8) ma anche eventuale pathways molecolari principalmente quelli associati all'overespressione della catena pesante della ferritina. Tali indagini molecolari, mai eseguite finora in medicina veterinaria, saranno utili per meglio capire i meccanismi patogenetici di eventi neoplastici che hanno negative ripercussioni sull'allevamento di bovini (principalmente podolici) che continuano ad essere autentiche ed importanti realtà zootecniche in alcune regioni dell'Italia meridionale. Inoltre l'obiettivo è anche di approfondire gli aspetti clinici e patogenetici dell'ematuria cronica del bovino da ingestione di felce, con il fine di identificare gli animali malati le cui produzioni possono essere potenzialmente pericolose per la salute umana. Si intende quindi studiare il profilo citofluorimetrico delle cellule coinvolte nel processo infiammatorio: particolare enfasi verrà data allo studio del fenotipo e della funzione delle sottopopolazioni di linfociti T infiltranti in lesioni persistenti e non. In questo progetto verificheremo, nel carcinoma vescicale dei bovini, anche l'attività antiapoptotica di BAG3, proteina co-chaperone appartenente alla famiglia BAG (Bcl-2 associated athanogene) coinvolta nella regolazione di diversi processi cellulari incluse la proliferazione e l'apoptosi, e la sua modulazione mediata da metaboliti della felce (Pteridium aquilinum). Inoltre verificheremo il coinvolgimento di BAG3 nella replicazione del virus BPV-2 e le possibili interazioni funzionali con l'oncoproteina virale E5. Infine recenti studi condotti da una delle nostre unità di ricerca hanno evidenziato che la ricognizione di recettori sigma-2 in termini quantitativi può essere correlata al grading ed allo staging tumorale, in particolare ha dimostrato ciò in alcuni casi di tumore della vescica umana. La loro sovraespressione in molti tessuti tumorali umani ed animali potrebbe costituire un utile strumento diagnostico soprattutto in quelle patologie in cui i biomarkers di riferimento risultano essere pochi o poco affidabili. Infine sarà studiata l'eventuale presenza di PT nel latte di bovini alimentati con felce. PT è considerato il più importante fattore oncogeno della felce che può essere riscontrato anche in alimenti destinati al consumo umano. E' ancora non perfettamente noto il ruolo che questo fattore può ricoprire nel determinismo di alcuni tumori gastrici nell'uomo. E' generalmente accettata l'idea che soprattutto il latte possa rappresentare il link tra alimentazione e tumore dello stomaco nell'uomo. Infatti, l'abitudine alimentare all'uso di latte bovino è considerata la principale causa della maggiore incidenza di tumori gastrici che si osservano in campo umano in alcune zone andine del Venezuela e Costarica. Sulla base di queste considerazioni pensiamo che il bovino possa senza dubbio assumere un particolare significato anche come Animal model for human disease.