Nuove strategie terapeutiche per il trattamento dell'ischemia cerebrale dirette verso NCX: identificazione di nuovi farmaci e ottimizzazione del loro impiego

Il presente progetto si configura come una logica prosecuzione dell' iniziativa finanziata dal Ministero degli Affari Esteri per l'annualità 2007 che, come descritto in dettaglio nell'allegato, ha portato a risultati promettenti relativamente all’identificazione di composti naturali attivi nei confronti dello scambiatore Na+/Ca2+, un trasportatore di membrana che svolge un ruolo cruciale nella regolazione dell’omeostasi ionica del Ca2+ e Na+ sia in condizioni fisiologiche che patologiche ad alta rilevanza per il servizio Sanitario Nazionale quali l’ischemia miocardica e cerebrale. Infatti, l'attività di ricerca condotta nel corso della seconda annualità del progetto collaborativo Italia-Cina tra la Sezione di Farmacologia del Dipartimento di Neuroscienze dell' Università Federico II di Napoli (Responsabile del progetto Prof. L. Annunziato) e il Dipartimento di Farmacologia, Istituto di Materia Medica dell' Accademia Cinese di Scienze Mediche del Peking Union Medical College (Responsabile del progetto Prof. Xiao-Liang Wang) si è incentrata sulla caratterizzazione di una serie di composti di origine vegetale estratti da piante della medicina tradizionale cinese dotati di potenziale attività modulatoria nei confronti dello scambiatore sodio calcio. L'attività dell'unità italiana si è svolta in stretta collaborazione con quella dell'unità cinese diretta dal professore Wang che ha proceduto ad un intenso lavoro di estrazione e purificazione sia di composti il cui studio era già iniziato nel corso dell'annualità precedente, che di composti del tutto nuovi e la valutazione della cui attività biologica è stata totalmente effettuata nel corso della presente annualità. Nell' ambito del previsto scambio culturale tra i gruppi italiano e cinese un giovane dottorando dell' Università di Pechino, il dott. Juan Hui, ha preso parte attivamente alla caratterizzazione di detti composti naturali svolgendo uno stage di formazione trimestrale presso i laboratori del dipartimento di Neuroscienze. I risultati di questi studi hanno portato all’identificazione di cinque composti dotati della capacità di attivare in maniera più o meno selettiva le differenti isoforme dello scambiatore, NCX1, NCX2 ed NCX3, nelle due modalità di funzionamento, forward e reverse mode. L' interesse a proseguire nello studio di tali composti attivatori di NCX quali: MeDGm5, 9126, H45E, H61E; H67C è considerevole. Infatti, i dati accumulati in letteratura, grazie ai contributi del nostro laboratorio e di prestigiosi laboratori stranieri, hanno portato a ritenere che NCX possa rappresentare un bersaglio farmacologico privilegiato nel trattamento dell'ischemia cerebrale e, soprattutto, che l'attivazione funzionale di tale scambiatore possa ridurre l' estensione del danno ischemico. Dal momento che a tutt’oggi non esistono attivatori per NCX, i risultati ottenuti sono di notevole interesse scientifico. In questa prospettiva gli obiettivi che il presente progetto si propone di raggiungere nel corso dell' annualità 2008 sono quelli di: 1. determinare la struttura chimica delle molecole naturali che risultano essere attivatori di NCX, dal momento che non è ancora nota; 2. completare la caratterizzazione funzionale dei composti naturali forniti dai laboratori del partner cinese, Prof. Xiao-Liang Wang e che sono risultati attivi allo screening effettuato con l’isotopo radioattivo dello ione calcio, 45Ca2+; 3. valutare gli effetti che tali molecole hanno sulla evoluzione del danno ischemico in modelli cellulari ed animali di ischemia cerebrale; 4. identificare, dall’analisi della struttura delle molecole dotate della capacità di attivare NCX, dei putativi farmacofori per la sintesi di analoghi in grado di modulare l’attività di NCX e quindi potenzialmente impiegabili nel trattamento dell’ischemia cerebrale e cardiaca.