Influenza delle triplette CGG del gene FRMR1 premutate, intermedie o non interrotte in sindromi neurologiche (atrofia multisistemica cerebellare o MSA-C e atassia cerebellare ad esordio tardivo o ILOCA).

L'espansione delle ripetizioni trinucleotidiche CGG (>200) nella regione 5' non tradotta (5'UTR) del gene FMR1 è la causa prevalente di ritardo mentale ereditario. Le donne portatrici e gli uomini portatori hanno ripetizioni espanse tra 55 e 200 (alleli premutati). La recente identificazione di almeno tre forme di coinvolgimento clinico (FXTAS, POF, ritardo mentale e disordini nello spettro dell'autismo) fra i portatori di premutazioni del gene FMR1 ha fondamentalmente cambiato il modo con cui la comunità scientifica considera questo gruppo di individui. Sulla base di studi su un modello murino in cui le triplette CGG del gene FMR1 endogene sono state sostituite con 98 ripetizioni CGG umane, è stato derivato un modello molecolare per la neuropatologia dell'FXTAS: 1. La lunga ripetizione CGG nel trascritto FMR1 impedisce la migrazione della subunità 40S portando a un blocco della traduzione; 2. In risposta ai più bassi livelli del prodotto proteico FMRP un meccanismo di feedback non ancora identificato incrementa i livelli di specifici fattori di trascrizione con un conseguente aumento della trascrizione del gene FMR1. 3. L'aumento della trascrizione porta ad elevati livelli di mRNA di FMR1; in alternativa, lunghi tratti CGG nel trascritto FMR1 possono sequestrare alte dosi di proteine leganti CGG e i ridotti livelli di queste ultime può a sua volta determinare un aumento della trascrizione del gene FMR1. 4. La cellula nervosa tenta di proteggere se stessa dagli elevati livelli di trascritto del gene FMR1 utilizzando chaperons molecolari e componenti della via di degradazione ubiquitina/proteosoma. Se gli elevati livelli di trascritto del gene FMR1 resistono al ripiegamento/degradazione si formeranno le inclusioni intranucleari. In ultimo, la formazione delle inclusioni innescherà la neurodegenerazione attraverso l'attivazione di pathways di segnali neurotossici. Recentemente è stato inoltre dimostrato che una singola sostituzione nucleotidica (interruzioni AGG) nel tratto ripetuto CGG gioca un ruolo importante nella formazione di strutture secondarie nella regione 5'UTR del gene FMR1. Per questo è stato proposto che sia la lunghezza del tratto CGG che le interruzioni AGG possano avere significative implicazioni cliniche per l'X-fragile e per altre sindromi correlate al gene FMR1. Il ruolo di strutture secondarie nella regione 5'-UTR dell'mRNA di FMR1 può essere particolarmente importante fenotipicamente nei portatori di piccole premutazioni o di lunghi alleli normali. In un modello avanzato il destino dei trascritti di alleli del gene FMR1 con lunghezza elevata nell'ambito della normalità e con brevi premutazioni è considerato fortemente dipendente dal numero e dalla posizione delle interruzioni AGG, cioè dalla struttura della regione 5'-UTR dell'mRNA di FMR1 e non soltanto dalla lunghezza del tratto ripetuto. Lo scopo di questo progetto è la caratterizzazione del numero di ripetizioni CGG e l'organizzazione degli alleli del gene FMR1 e dei relativi livelli dell'mRNA di FMR1 in una popolazione di pazienti con atrofia multisistemica cerebellare (MSA-C) e atassia cerebellare ad esordio tardivo (ILOCA) dell'Italia meridionale. Questa analisi ci permetterà di valutare il ruolo della lunghezza delle ripetizioni CGG e della loro organizzazione (numero e della posizione delle interruzioni AGG) sulla struttura e sui livelli dei relativi mRNA di FMR1 in questi disordini neurologici e ci permetterà inoltre di avanzare correlazioni fra genotipo e fenotipo.