Studio del meccanismo d'azione degli agenti antimalarici attraverso una combinazione di metodiche computazionali e sperimentali. Basi razionali per lo sviluppo di nuovi farmaci antimalarici

L'obiettivo di questo progetto è lo studio, a livello molecolare, del meccanismo d'azione di agenti antimalarici, quali gli endoperossidi, al fine di progettare nuovi farmaci sinteticamente accessibili (a basso costo) ed attivi contro i ceppi resistenti alla clorochina (CQ). Il nostro approccio comprende un protocollo sperimentale/computazionale innovativo che sarà eseguito sui nuovi derivati endoperossidici da noi isolati e strutturalmente caratterizzati [1-2]. La Malaria è tra le tre principali malattie infettive legate alla povertà, riconosciuta tra le priorità tematiche di ricerca della Comunità Europea, nell'area 1.1.1.ii.c. La resistenza sviluppata dal Plasmodium falciparum (P.f.) ai farmaci antimalarici attualmente utilizzati, ha contribuito al forte aumento di mortalità associata a questa malattia. Inoltre, il basso potenziale economico associato allo sviluppo di nuovi farmaci antimalarici ha ridotto l'impegno da parte della ricerca farmaceutica in questo campo, a tal punto che l'Unione Europea ha introdotto la Malaria tra le malattie orfane. Alla luce di queste problematiche è sempre più necessaria la progettazione di nuovi farmaci antimalarici. L'identificazione del target di un farmaco, nonché la delucidazione del suo meccanismo d'azione a livello molecolare, rappresentano un fattore chiave nella progettazione di derivati dotati di maggiore efficacia. Sebbene gli agenti antimalarici attualmente presenti in commercio siano da tempo conosciuti, per farmaci quali la clorochina o la artemisinina non sono stati scoperti target proteici specifici malgrado sia nota la loro capacità di interagire con l' eme libero. Pertanto il loro meccanismo d'azione è, ancora oggi, oggetto di discussione. Opinione corrente è che alla base della attività e/o tossicità degli antimalarici attualmente disponibili, nonostante le grosse differenze strutturali, ci sia una comune capacità di interferire con i processi redox indispensabili alla sopravvivenza del parassita, mediante produzione di radicali tossici in seguito alla reazione con metalli. Al fine di investigare le basi molecolari di questa reazione utilizzeremo metodi sperimentali (reazioni metallo-organiche seguite da analisi spettroscopiche) combinati a metodi computazionali (tecniche di modellistica molecolare e calcoli ab-initio). Questo protocollo consentirà un'analisi dettagliata di ogni passaggio dei meccanismi di reazione ipotizzati, considerando differenti condizioni ambientali (per es. pH, attivazione attraverso Fe(II)/Fe(III), interazione con l'eme) e differenti strutture molecolari. Recentemente, i ricercatori che partecipano a questa proposta di progetto hanno isolato e caratterizzato strutturalmente un nuovo derivato endoperossidico naturale, chiamato plakortina, che è risultato essere attivo contro i ceppi del P. f. resistenti alla clorochina. La plakortina, in base alla sua struttura chimica, appartiene ad una nuova classe emergente di agenti antimalarici, gli endoperossidi, il cui capostipite è l'artemisinina, un composto naturale ad attività antimalarica già in commercio in Cina. Purtroppo la complessità molecolare di questi composti naturali determina un aumento notevole del loro costo di sintesi, diminuendone il potenziale utilizzo commerciale essendo la malaria ampiamente diffusa nei paesi sottosviluppati. Il presente progetto quindi si propone di studiare le basi molecolari del meccanismo d'azione antimalarica della plakortina e dei suoi analoghi naturali e semisintetici e, sulla base di questi studi, sviluppare nuovi derivati con struttura semplificata. I saggi in vitro dei nuovi derivati progettati saranno effettuati presso i laboratori della Prof. Taramelli (Università di Milano) nel quadro di una collaborazione già in corso.