Il trasporto inverso del colesterolo in conigli alimentati con dieta aterogenica ed in topi infiammati con carragenina

Studi di grande importanza hanno confermato che LCAT rappresenta un enzima dalle spiccate proprietà antiaterogeniche. Infatti, conigli transgenici, in cui è stata indotta una superespressione di LCAT e che sono stati sottoposti ad una dieta ricca di colesterolo, hanno mostrato, rispetto ai controlli, un aumento significativo nelle concentrazioni plasmatiche di ApoA1 e di colesterolo-HDL: questo profilo lipoproteico è associato ad una diminuzione significativa delle lipoproteine cosiddette “aterogeniche” (VLDL e LDL) (Hoeg et al., JBC 1996). Inoltre, la superespressione di LCAT ha portato, in tali conigli, ad una riduzione dell’aterosclerosi, poiché l’analisi dell’aorta ha rivelato che essi avevano una riduzione dell’86% della dimensione della lesione aterosclerotica rispetto ai controlli. Questi risultati indicano che la regolazione dell’attività LCAT gioca un ruolo chiave nell’omeostasi cardiovascolare, in termini di prevenzione dell’aterosclerosi, e rappresenta un nuovo bersaglio per lo sviluppo di strategie terapeutiche, farmacologiche e geniche (Hoeg et al., PNAS 1996). Il contributo, a tale tematica, di questo progetto di ricerca riguarda proprio alcuni meccanismi di regolazione di LCAT. Oggi gli scienziati concordano sul fatto che l’infiammazione possa essere causa di sviluppo e progressione dell’aterosclerosi (Libby et al., 2002). Nei conigli, alimentati con una dieta arricchita in colesterolo, si osserva una deplezione di LCAT compatibile con alterazioni da stress ossidativo (che aumenta notevolmente durante l’infiammazione) o con una diminuzione della sua sintesi epatica, dal momento che malattie del fegato, associate a steatosi e fibrosi, sono state individuate nel coniglio sottoposto a dieta aterogenica (Kainuma et al., 2006; Wanless et al., 1996; Buyssens et al., 1996; Gupta et al., 1976). La diminuzione di LCAT, associata alla diminuzione del suo principale effettore positivo (Apo A-I), comporta un’alterazione del RCT, che è una delle cause alla base della formazione delle placche aterosclerotiche. Nonostante la diminuzione rilevata per la quantità di enzima presente in circolo nei conigli ipercolesterolemici, tale quantità è sufficientemente stimolata dalla disponibilità di substrato, secondo la cinetica di Michaelis-Menten. Quindi, nel caso dei conigli, si assiste ad una deplezione di LCAT, ma contemporaneamente la quota restante è maggiormente attiva, rispetto a condizioni normali. Nei topi, al contrario, si assiste, durante l’infiammazione, ad un’alterazione dell’attività dell’enzima, mentre non si rilevano variazioni nell’attività in vitro. In questo caso, dopo aver constatato la correlazione tra l’inibizione enzimatica ed il rapporto molare tra Hpt ed Apo A-I, è importante dimostrare che è possibile ripristinare la normale attività enzimatica mediante l’utilizzo di un peptide mimetico di Apo A-I, capace di spiazzare Hpt da Apo A-I in vitro. Ciò dimostrerà come la regolazione dell’attività LCAT, in vivo, possa rappresentare un bersaglio per lo sviluppo di nuove strategie terapeutiche e farmacologiche.