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We recently reported that atypical teratoid rhabdoid tumors (ATRTs) comprise at least two transcriptional subtypes with different clinical outcomes; however, the mechanisms underlying therapeutic heterogeneity remained unclear. In this study, we analyzed 191 primary ATRTs and 10 ATRT cell lines to define the genomic and epigenomic landscape of ATRTs and identify subgroup-specific therapeutic targets. We found ATRTs segregated into three epigenetic subgroups with distinct genomic profiles, SMARCB1 genotypes, and chromatin landscape that correlated with differential cellular responses to a panel of signaling and epigenetic inhibitors. Significantly, we discovered that differential methylation of a PDGFRB-associated enhancer confers specific sensitivity of group 2 ATRT cells to dasatinib and nilotinib, and suggest that these are promising therapies for this highly lethal ATRT subtype.
Integrated (epi)-Genomic Analyses Identify Subgroup-Specific Therapeutic Targets in CNS Rhabdoid Tumors / Torchia, J.; Golbourn, B.; Feng, S.; Ho, K. C.; Sin-Chan, P.; Vasiljevic, A.; Norman, J. D.; Guilhamon, P.; Garzia, L.; Agamez, N. R.; Lu, M.; Chan, T. S.; Picard, D.; de Antonellis, P.; Khuong-Quang, D. -A.; Planello, A. C.; Zeller, C.; Barsyte-Lovejoy, D.; Lafay-Cousin, L.; Letourneau, L.; Bourgey, M.; Yu, M.; Gendoo, D. M. A.; Dzamba, M.; Barszczyk, M.; Medina, T.; Riemenschneider, A. N.; Morrissy, A. S.; Ra, Y. -S.; Ramaswamy, V.; Remke, M.; Dunham, C. P.; Yip, S.; Ng, H. -K.; Lu, J. -Q.; Mehta, V.; Albrecht, S.; Pimentel, J.; Chan, J. A.; Somers, G. R.; Faria, C. C.; Roque, L.; Fouladi, M.; Hoffman, L. M.; Moore, A. S.; Wang, Y.; Choi, S. A.; Hansford, J. R.; Catchpoole, D.; Birks, D. K.; Foreman, N. K.; Strother, D.; Klekner, A.; Bognar, L.; Garami, M.; Hauser, P.; Hortobagyi, T.; Wilson, B.; Hukin, J.; Carret, A. -S.; Van Meter, T. E.; Hwang, E. I.; Gajjar, A.; Chiou, S. -H.; Nakamura, H.; Toledano, H.; Fried, I.; Fults, D.; Wataya, T.; Fryer, C.; Eisenstat, D. D.; Scheinemann, K.; Fleming, A. J.; Johnston, D. L.; Michaud, J.; Zelcer, S.; Hammond, R.; Afzal, S.; Ramsay, D. A.; Sirachainan, N.; Hongeng, S.; Larbcharoensub, N.; Grundy, R. G.; Lulla, R. R.; Fangusaro, J. R.; Druker, H.; Bartels, U.; Grant, R.; Malkin, D.; Mcglade, C. J.; Nicolaides, T.; Tihan, T.; Phillips, J.; Majewski, J.; Montpetit, A.; Bourque, G.; Bader, G. D.; Reddy, A. T.; Gillespie, G. Y.; Warmuth-Metz, M.; Rutkowski, S.; Tabori, U.; Lupien, M.; Brudno, M.; Schuller, U.; Pietsch, T.; Judkins, A. R.; Hawkins, C. E.; Bouffet, E.; Kim, S. -K.; Dirks, P. B.; Taylor, M. D.; Erdreich-Epstein, A.; Arrowsmith, C. H.; De Carvalho, D. D.; Rutka, J. T.; Jabado, N.; Huang, A.. - In: CANCER CELL. - ISSN 1535-6108. - 30:6(2016), pp. 891-908. [10.1016/j.ccell.2016.11.003]
Torchia J.;Golbourn B.;Feng S.;Ho K. C.;Sin-Chan P.;Vasiljevic A.;Norman J. D.;Guilhamon P.;Garzia L.;Agamez N. R.;Lu M.;Chan T. S.;Picard D.;de Antonellis P.;Khuong-Quang D. -A.;Planello A. C.;Zeller C.;Barsyte-Lovejoy D.;Lafay-Cousin L.;Letourneau L.;Bourgey M.;Yu M.;Gendoo D. M. A.;Dzamba M.;Barszczyk M.;Medina T.;Riemenschneider A. N.;Morrissy A. S.;Ra Y. -S.;Ramaswamy V.;Remke M.;Dunham C. P.;Yip S.;Ng H. -K.;Lu J. -Q.;Mehta V.;Albrecht S.;Pimentel J.;Chan J. A.;Somers G. R.;Faria C. C.;Roque L.;Fouladi M.;Hoffman L. M.;Moore A. S.;Wang Y.;Choi S. A.;Hansford J. R.;Catchpoole D.;Birks D. K.;Foreman N. K.;Strother D.;Klekner A.;Bognar L.;Garami M.;Hauser P.;Hortobagyi T.;Wilson B.;Hukin J.;Carret A. -S.;Van Meter T. E.;Hwang E. I.;Gajjar A.;Chiou S. -H.;Nakamura H.;Toledano H.;Fried I.;Fults D.;Wataya T.;Fryer C.;Eisenstat D. D.;Scheinemann K.;Fleming A. J.;Johnston D. L.;Michaud J.;Zelcer S.;Hammond R.;Afzal S.;Ramsay D. A.;Sirachainan N.;Hongeng S.;Larbcharoensub N.;Grundy R. G.;Lulla R. R.;Fangusaro J. R.;Druker H.;Bartels U.;Grant R.;Malkin D.;McGlade C. J.;Nicolaides T.;Tihan T.;Phillips J.;Majewski J.;Montpetit A.;Bourque G.;Bader G. D.;Reddy A. T.;Gillespie G. Y.;Warmuth-Metz M.;Rutkowski S.;Tabori U.;Lupien M.;Brudno M.;Schuller U.;Pietsch T.;Judkins A. R.;Hawkins C. E.;Bouffet E.;Kim S. -K.;Dirks P. B.;Taylor M. D.;Erdreich-Epstein A.;Arrowsmith C. H.;De Carvalho D. D.;Rutka J. T.;Jabado N.;Huang A.
2016
Abstract
We recently reported that atypical teratoid rhabdoid tumors (ATRTs) comprise at least two transcriptional subtypes with different clinical outcomes; however, the mechanisms underlying therapeutic heterogeneity remained unclear. In this study, we analyzed 191 primary ATRTs and 10 ATRT cell lines to define the genomic and epigenomic landscape of ATRTs and identify subgroup-specific therapeutic targets. We found ATRTs segregated into three epigenetic subgroups with distinct genomic profiles, SMARCB1 genotypes, and chromatin landscape that correlated with differential cellular responses to a panel of signaling and epigenetic inhibitors. Significantly, we discovered that differential methylation of a PDGFRB-associated enhancer confers specific sensitivity of group 2 ATRT cells to dasatinib and nilotinib, and suggest that these are promising therapies for this highly lethal ATRT subtype.
Integrated (epi)-Genomic Analyses Identify Subgroup-Specific Therapeutic Targets in CNS Rhabdoid Tumors / Torchia, J.; Golbourn, B.; Feng, S.; Ho, K. C.; Sin-Chan, P.; Vasiljevic, A.; Norman, J. D.; Guilhamon, P.; Garzia, L.; Agamez, N. R.; Lu, M.; Chan, T. S.; Picard, D.; de Antonellis, P.; Khuong-Quang, D. -A.; Planello, A. C.; Zeller, C.; Barsyte-Lovejoy, D.; Lafay-Cousin, L.; Letourneau, L.; Bourgey, M.; Yu, M.; Gendoo, D. M. A.; Dzamba, M.; Barszczyk, M.; Medina, T.; Riemenschneider, A. N.; Morrissy, A. S.; Ra, Y. -S.; Ramaswamy, V.; Remke, M.; Dunham, C. P.; Yip, S.; Ng, H. -K.; Lu, J. -Q.; Mehta, V.; Albrecht, S.; Pimentel, J.; Chan, J. A.; Somers, G. R.; Faria, C. C.; Roque, L.; Fouladi, M.; Hoffman, L. M.; Moore, A. S.; Wang, Y.; Choi, S. A.; Hansford, J. R.; Catchpoole, D.; Birks, D. K.; Foreman, N. K.; Strother, D.; Klekner, A.; Bognar, L.; Garami, M.; Hauser, P.; Hortobagyi, T.; Wilson, B.; Hukin, J.; Carret, A. -S.; Van Meter, T. E.; Hwang, E. I.; Gajjar, A.; Chiou, S. -H.; Nakamura, H.; Toledano, H.; Fried, I.; Fults, D.; Wataya, T.; Fryer, C.; Eisenstat, D. D.; Scheinemann, K.; Fleming, A. J.; Johnston, D. L.; Michaud, J.; Zelcer, S.; Hammond, R.; Afzal, S.; Ramsay, D. A.; Sirachainan, N.; Hongeng, S.; Larbcharoensub, N.; Grundy, R. G.; Lulla, R. R.; Fangusaro, J. R.; Druker, H.; Bartels, U.; Grant, R.; Malkin, D.; Mcglade, C. J.; Nicolaides, T.; Tihan, T.; Phillips, J.; Majewski, J.; Montpetit, A.; Bourque, G.; Bader, G. D.; Reddy, A. T.; Gillespie, G. Y.; Warmuth-Metz, M.; Rutkowski, S.; Tabori, U.; Lupien, M.; Brudno, M.; Schuller, U.; Pietsch, T.; Judkins, A. R.; Hawkins, C. E.; Bouffet, E.; Kim, S. -K.; Dirks, P. B.; Taylor, M. D.; Erdreich-Epstein, A.; Arrowsmith, C. H.; De Carvalho, D. D.; Rutka, J. T.; Jabado, N.; Huang, A.. - In: CANCER CELL. - ISSN 1535-6108. - 30:6(2016), pp. 891-908. [10.1016/j.ccell.2016.11.003]
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Il report seguente simula gli indicatori relativi alla propria produzione scientifica in relazione alle soglie ASN 2023-2025 del proprio SC/SSD. Si ricorda che il superamento dei valori soglia (almeno 2 su 3) è requisito necessario ma non sufficiente al conseguimento dell'abilitazione. La simulazione si basa sui dati IRIS e sugli indicatori bibliometrici alla data indicata e non tiene conto di eventuali periodi di congedo obbligatorio, che in sede di domanda ASN danno diritto a incrementi percentuali dei valori. La simulazione può differire dall'esito di un’eventuale domanda ASN sia per errori di catalogazione e/o dati mancanti in IRIS, sia per la variabilità dei dati bibliometrici nel tempo. Si consideri che Anvur calcola i valori degli indicatori all'ultima data utile per la presentazione delle domande.
La presente simulazione è stata realizzata sulla base delle specifiche raccolte sul tavolo ER del Focus Group IRIS coordinato dall’Università di Modena e Reggio Emilia e delle regole riportate nel DM 589/2018 e allegata Tabella A. Cineca, l’Università di Modena e Reggio Emilia e il Focus Group IRIS non si assumono alcuna responsabilità in merito all’uso che il diretto interessato o terzi faranno della simulazione. Si specifica inoltre che la simulazione contiene calcoli effettuati con dati e algoritmi di pubblico dominio e deve quindi essere considerata come un mero ausilio al calcolo svolgibile manualmente o con strumenti equivalenti.
