Nuovi ligandi per G-quadruplex: un approccio chimico-fisico nella terapia anti-cancro

In tutte le cellule eucariotiche umane il DNA telomerico è costituito da una sequenza altamente ripetuta 5’TTAGGG3’. Ad ogni ciclo replicativo il DNA telomerico si riduce a partire dall’estremità 3’ costituita da singolo filamento fino ad una lunghezza critica che conduce la cellula all'apoptosi. Nell’80-85% delle cellule tumorali si osserva la sovraespressione della telomerasi, un enzima che catalizza l’allungamento del DNA telomerico determinando una proliferazione incontrollata delle cellule tumorali. Qualsiasi strategia capace di inibire la telomerasi può essere considerata una potenziale terapia anti-cancro. Le sequenze TTAGGG ricche di guanine presenti alle estremità telomeriche a singolo filamento hanno la capacità di ripiegarsi su se stesse formando delle strutture note come quadruple eliche. La formazione di tali strutture è in grado di inibire l’attività della telomerasi. E’ di estremo interesse lo studio di composti in grado di legare in maniera specifica le quadruple eliche e dei fattori che regolano gli equilibri in gioco. La conoscenza degli aspetti chimico-fisici che regolano l’interazione tra quadrupla elica e ligando rappresenta un punto chiave in vista di future applicazioni biomediche. Lo studio dell’energetica d’interazione tra nuovi ligandi e le strutture target ha permesso di chiarire la natura delle forze che guidano il processo di binding e di far luce sugli elementi strutturali utili ad ottimizzare le proprietà di legame, fornendo le basi strutturali per una futura progettazione razionale di nuove classi di farmaci ad attività anti-tumorale.