What can we learn from a statistically inconclusive trial? Consensus conference on the EVOLVE study results.

Ad oggi non è ancora stato definito un chiaro legame tra aumentati valori di PTH e mortalità cardio-vascolare. Lo studio EVOLVE è stato quindi disegnato per valutare se un regime di trattamento del sHPT con cinacalcet, in pazienti in trattamento dialitico cronico (CKD5D), fosse in grado di ridurre il rischio di mortalità e di morbidità cardiovascolare. L’endpoint primario dello studio comprendeva mortalità per tutte le cause e/o per cause cardiovascolari e il tempo al primo evento CV non fatale. Gli endpoints secondari erano: ospedalizzazioni per tutte le cause o per cause cardiovascolari, fratture ossee e paratiroidectomie. Al termine dello studio, l’analisi “Intention To Treat”(ITT) ha mostrato una riduzione del rischio relativo di raggiungere l’end point primario composito del 7%, statisticamente non significativa (Harazrd Ratio: 0.93; Intervallo di confidenza al 95% [95% CI], 0,85-1,02; P = 0,11). L’analisi ITT non tiene tuttavia conto di ciò che accade realmente durante il trial, particolarmente in termini di aderenza alla terapia.In particolare, sebbene la dimensione campionaria dello studio fosse stata accuratamente calcolata, la potenza statistica dello studio è risultata del 54%, sebbene inizialmente fosse stata programmata del 90%. La riduzione della potenza dello studio limita fortemente l’interpretazione dei risultati dello studio EVOLVE. Inoltre, l’analisi dell’end point primario composito, aggiustata per le oltre 40 caratteristiche prespecificate nel protocollo, inclusa l’età, ha mostrato una riduzione statisticamente significativa del 12%,dell’end point primario con P “nominalmente significativa”. Le analisi di sensibilità confermano i risultati delle analisi aggiustate. La “Lag Time Censoring analysis (LTCA)”, ha mostrato una riduzione del 15%, “nominalmente significativa”, del rischio relativo di mortalità o di eventi CV non fatali,nel gruppo trattato con cinacalcet quando il periodo di osservazione veniva prolungato per non più di 6 mesi nei pazienti che avevano sospeso prematuramente la terapia sperimentale. Va anche notato che la LTCA ha mostrato che l’effetto di cinacalcet tende a ridursi fino a scomparire dopo circa 12 mesi dalla sospensione del trattamento. Sebbene gli autori non documentino alcun effetto sul rischio di frattura, le analisi secondarie dello studio EVOLVE hanno mostrato una riduzione “nominalmente significativa” del 60-70% del rischio di paratiroidectomie con un profilo di sicurezza rassicurante anche nel trattamento a lungo termine ed in un’ampia popolazione. In conclusione lo studio EVOLVE si aggiunge alla lista dei trial clinici randomizzati non conclusivi in Nefrologia. Tuttavia, le analisi esplorative e di sensibilità prespecificate nel protocollo dello studio mostrano una riduzione “nominalmente significativa” del rischio CV e di paratiroidectomia se si considerano l’aderenza alla terapia e le differenze cliniche tra i gruppi trattati all’inizio dello studio (differenza di età).