Pyrimido[5,4-d]Pyrimidine or pyrimidine derivates compounds and uses there of in the treatment of cancer

In ottemperanza all’articolo 198 CPI si allega: Relazione in lingua italiana concernente l’invenzione della domanda di brevetto PCT dal titolo “PYRIMIDO[5,4-d]PYRIMIDINE OR PYRIMIDINE DERIVATIVES COMPOUNDS AND USES THEREOF IN THE TREATMENT OF CANCER”, a nome ZOLLO Massimo, GALEONE Aldo, VIRGILIO Antonella, SPANO Daniela, DE ANTONELLIS Pasquale L’invenzione concerne pirimido[5,4-d]pirimidino o pirimidino derivati e loro usi nel trattamento del cancro. In particolare, l’invenzione concerne pirimido[5,4-d]pirimidino o pirimidino derivati e loro usi nel trattamento del cancro iper-esprimente h-prune, ossia di cancro metastatico, come ad esempio i carcinoma metastatici alla mammella, alla prostata, al colon, al pancreas, ai polmoni, al fegato, medulloblastoma gastrico e esofageo, neuroblastoma, glioma, oligondendrioma, astrocitoma, sarcoma, linfoma, mieloma, leucemie, cancro alle ovaie. Costituiscono oggetto specifico della presente invenzione pirimido[5,4-d]pirimidino or pirimidino derivati aventi formula (I) e (II), o loro sali, ad esempio cloridrati: (I) (II) in cui X è H o 4-nitrobenzil etano-1,2-diilbis(metilcarbammato). I gruppi OX possono avere configurazione R o S nella formula I e configurazione R o S uguale o diversa tra loro nella formula II. Preferibilmente, i derivati della presente invenzione sono i seguenti: (R)-1-(4-((4-metossibenzil)ammino)pirimidin-2-il)pirrolidin-3-ol (composto denominato nel testo come AA7.1), (R)-1-(4-((4-metossibenzil)ammino)pirimidin-2-il)pirrolidin-3-il 4-nitrobenzil etan-1,2-diilbis(metilcarbammato) (composto denominato nel testo come AA7.1 hypoxia), (3S,3'S)-1,1'-(4,8-bis(4-metossibenzilammino)pirimido[5,4-d]pirimidin-2,6-diil)dipirrolidin-3-olo (composto denominato nel testo come composto 8 o AA2.9, (3R,3'R)-1,1'-(4,8-bis(4-metossibenzilammino)pirimido[5,4-d]pirimidino-2,6-diil)dipirrolidin-3-olo (composto denominato nel testo come composto 9 o AA2.8). Nella domanda di brevetto è riportata la descrizione dettagliata degli esperimenti condotti dagli inventori per testare l’efficacia dei composti sopra menzionati, ossia la loro efficacia nell’inibire l’attività PDE di h-prune, la migrazione e la proliferazione cellulare, utilizzando modelli animali di cancro metastatico. In particolare, gli inventori hanno messo a punto un modello animale per l’identificazione e lo studio di composti in grado di inibire l’attività di h-prune. In modo specifico, il modello animale è stato denominato Mouse Loricrin-prune/Vegfr2-luc ed è caratterizzato dal comprendere un transgene di h-prune (GenBank: NM_021222.1 dalla Base 137 alla 1495) con un epitopo flag tag la cui trascrizione è condotta da un promotore della loricrina (GenBank: S77319.1) e un transgene contenente un promotore murino VEGFR2 e un cDNA di luciferasi modificata di lucciola (Promega pGL-3). L’invenzione concerne anche composizioni farmaceutiche contenenti i composti sopra menzionati e loro usi, oltre al procedimento per la preparazione di detti composti e del modello animale.