L’Emoglobinuria Parossistica Notturna (EPN) e le Sindromi Mielodisplastiche (SMD) sono caratterizzate da espansioni clonali emopoietiche la cui patogenesi non è ancora definita. Nell’EPN, la mutazione somatica a carico del gene PIG-A nel progenitore staminale emopoietico non sembra essere sufficiente a spiegare l’espansione della cellula mutata. A tale proposito, studi condotti da noi e da altri gruppi suggeriscono il coinvolgimento di meccanismi immuno-mediati nell’emergenza e dominanza del clone GPI-difettivo. Le SMD sono disordini clonali ancora poco caratterizzati, in cui si osserva emopoiesi inefficace frequentemente seguita da sviluppo di leucemia. È interessante notare che l’insorgenza delle forme idiopatiche di SMD dipende da una complessa serie di eventi che include l’inibizione della crescita della cellula staminale emopoietica da parte del sistema immunitario. Numerosi dati concordano sulla possibilità che una patogenesi comune possa sottendere disordini emopoietici clinicamente diversi, quali SMD e EPN, caratterizzati dal verificarsi di espansione/dominanza clonale. In tale ottica è stato proposto il coinvolgimento di meccanismi immuno-mediati in grado di riconoscere, danneggiandolo, il progenitore emopoietico e/o cellule mesenchimali midollari. L’infiammazione è un evento chiave per l’attivazione sia della risposta immunitaria innata che di quella adattativa. Dati provenienti da studi con microarray rivelano l’induzione selettiva di geni sotto il controllo dell’ IFN-gamma in precursori CD34+ nel midollo osseo (BM) di pazienti EPN ed SMD. Tali evidenze suggeriscono il coinvolgimento di un microambiente pro-infiammatorio nella patogenesi di queste malattie. In tale contesto, l’IL-17, citochina prodotta dalla sottopopolazione linfocitaria Th17, sembra essere il principale mediatore dell’infiammazione tissutale in numerose patologie. Dati, recentemente pubblicati dal nostro gruppo, suggeriscono che la persistenza funzionale della molecola CD154 (ligando di CD40), il cui coinvolgimento nell’induzione della produzione di IFN-gamma è nota, possa essere rilevante per l’espansione e la dominanza del clone GPI-difettivo nei pazienti EPN. Inoltre, è ancora oggetto di studio la possibilità che alterazioni nei meccanismi sotto il controllo dell’INF-gamma possano essere critici per i processi di selezione/rimodellamento del clone displatico La regolazione della risposta immunitaria comprende una serie di meccanismi di controllo periferico, sia intrinseci all’attivazione linfocitaria T che dipendenti da popolazioni cellulari specializzate nella modulazione della risposta T-dipendente, quali le popolazioni cellulari ad attività regolatoria come le cellule T CD4+CD25+FoxP3+ (Treg) e le NKTi Valpha24Vbeta11. Le cellule Treg sono in grado di controllare l’espansione clonale, la differenziazione, la produzione di citochine e la migrazione tissutale di cellule effettrici durante la risposta immunitaria, mentre le cellule NKTi Valpha24Vbeta11 sono in grado di produrre elevati livelli sia di citochine pro-infiammatorie Th1 che anti-infiammatorie Th2, nonché di svolgere una funzione citolitica. Di recente è stato inoltre suggerito il coinvolgimento della popolazione Th17 nella regolazione del processo di differenziamento delle Treg. In tale contesto, si è osservato che la disponibilità di IL6 rispetto al TGF-beta costituisce l’elemento critico per definire il bilancio Th17/Treg. Questo progetto è volto a chiarire i meccanismi biologici che sottendono la relazione tra espansione clonale ed effettori immunitari a livello midollare, in disordini ematologici caratterizzati da manifestazioni cliniche molto differenti in presenza di espansioni di precursori difettivi e/o displastici. A tal proposito sarà analizzato il possibile coinvolgimento di un’alterata regolazione degli effettori immunitari nella patogenesi della dominanza clonale nella EPN così come nella selezione/rimodellamento del clone displastico. Il progetto focalizzerà l’attenzione sui meccanismi CD40-dipendenti e di controllo della tolleranza. Lo studio sarà eseguito su campioni di sangue periferico di pazienti EPN nonché su campioni di sangue midollare in pazienti SMD nei differenti stadi della malattia. Dopo una prima analisi dell’assetto fenotipico e funzionale delle popolazioni regolatorie in pazienti EPN e SMD, il progetto prevede di approfondire l’analisi dei meccanismi di controllo della tolleranza. Lo studio valuterà i segnali di reclutamento midollare di Treg ed NKTi mediati dalla disponibilità nel microsito delle chemochine CCL22 e CCL2; nonché l’implicazione di un’alterata costimolazione CD154/CD40. Inoltre, sarà studiato il ruolo patogenetico dei livelli di IL-6 e TGF-beta nel definire il bilancio Th17/Treg nei pazienti SMD ed EPN. Si prevede inoltre di analizzare il possibile coinvolgimento patogenetico della popolazione Th17 nel mediare l’espansione/dominanza dei cloni difettivi e/o displastici in corso di EPN e SMD.

Patogenesi immuno-mediata dell'Emoglobinuria Parossistica Notturna e delle Sindromi Mielodisplastiche:analisi dei meccanismi di controllo della tolleranza / Ruggiero, Giuseppina. - (2009).

Patogenesi immuno-mediata dell'Emoglobinuria Parossistica Notturna e delle Sindromi Mielodisplastiche:analisi dei meccanismi di controllo della tolleranza.

RUGGIERO, GIUSEPPINA
2009

Abstract

L’Emoglobinuria Parossistica Notturna (EPN) e le Sindromi Mielodisplastiche (SMD) sono caratterizzate da espansioni clonali emopoietiche la cui patogenesi non è ancora definita. Nell’EPN, la mutazione somatica a carico del gene PIG-A nel progenitore staminale emopoietico non sembra essere sufficiente a spiegare l’espansione della cellula mutata. A tale proposito, studi condotti da noi e da altri gruppi suggeriscono il coinvolgimento di meccanismi immuno-mediati nell’emergenza e dominanza del clone GPI-difettivo. Le SMD sono disordini clonali ancora poco caratterizzati, in cui si osserva emopoiesi inefficace frequentemente seguita da sviluppo di leucemia. È interessante notare che l’insorgenza delle forme idiopatiche di SMD dipende da una complessa serie di eventi che include l’inibizione della crescita della cellula staminale emopoietica da parte del sistema immunitario. Numerosi dati concordano sulla possibilità che una patogenesi comune possa sottendere disordini emopoietici clinicamente diversi, quali SMD e EPN, caratterizzati dal verificarsi di espansione/dominanza clonale. In tale ottica è stato proposto il coinvolgimento di meccanismi immuno-mediati in grado di riconoscere, danneggiandolo, il progenitore emopoietico e/o cellule mesenchimali midollari. L’infiammazione è un evento chiave per l’attivazione sia della risposta immunitaria innata che di quella adattativa. Dati provenienti da studi con microarray rivelano l’induzione selettiva di geni sotto il controllo dell’ IFN-gamma in precursori CD34+ nel midollo osseo (BM) di pazienti EPN ed SMD. Tali evidenze suggeriscono il coinvolgimento di un microambiente pro-infiammatorio nella patogenesi di queste malattie. In tale contesto, l’IL-17, citochina prodotta dalla sottopopolazione linfocitaria Th17, sembra essere il principale mediatore dell’infiammazione tissutale in numerose patologie. Dati, recentemente pubblicati dal nostro gruppo, suggeriscono che la persistenza funzionale della molecola CD154 (ligando di CD40), il cui coinvolgimento nell’induzione della produzione di IFN-gamma è nota, possa essere rilevante per l’espansione e la dominanza del clone GPI-difettivo nei pazienti EPN. Inoltre, è ancora oggetto di studio la possibilità che alterazioni nei meccanismi sotto il controllo dell’INF-gamma possano essere critici per i processi di selezione/rimodellamento del clone displatico La regolazione della risposta immunitaria comprende una serie di meccanismi di controllo periferico, sia intrinseci all’attivazione linfocitaria T che dipendenti da popolazioni cellulari specializzate nella modulazione della risposta T-dipendente, quali le popolazioni cellulari ad attività regolatoria come le cellule T CD4+CD25+FoxP3+ (Treg) e le NKTi Valpha24Vbeta11. Le cellule Treg sono in grado di controllare l’espansione clonale, la differenziazione, la produzione di citochine e la migrazione tissutale di cellule effettrici durante la risposta immunitaria, mentre le cellule NKTi Valpha24Vbeta11 sono in grado di produrre elevati livelli sia di citochine pro-infiammatorie Th1 che anti-infiammatorie Th2, nonché di svolgere una funzione citolitica. Di recente è stato inoltre suggerito il coinvolgimento della popolazione Th17 nella regolazione del processo di differenziamento delle Treg. In tale contesto, si è osservato che la disponibilità di IL6 rispetto al TGF-beta costituisce l’elemento critico per definire il bilancio Th17/Treg. Questo progetto è volto a chiarire i meccanismi biologici che sottendono la relazione tra espansione clonale ed effettori immunitari a livello midollare, in disordini ematologici caratterizzati da manifestazioni cliniche molto differenti in presenza di espansioni di precursori difettivi e/o displastici. A tal proposito sarà analizzato il possibile coinvolgimento di un’alterata regolazione degli effettori immunitari nella patogenesi della dominanza clonale nella EPN così come nella selezione/rimodellamento del clone displastico. Il progetto focalizzerà l’attenzione sui meccanismi CD40-dipendenti e di controllo della tolleranza. Lo studio sarà eseguito su campioni di sangue periferico di pazienti EPN nonché su campioni di sangue midollare in pazienti SMD nei differenti stadi della malattia. Dopo una prima analisi dell’assetto fenotipico e funzionale delle popolazioni regolatorie in pazienti EPN e SMD, il progetto prevede di approfondire l’analisi dei meccanismi di controllo della tolleranza. Lo studio valuterà i segnali di reclutamento midollare di Treg ed NKTi mediati dalla disponibilità nel microsito delle chemochine CCL22 e CCL2; nonché l’implicazione di un’alterata costimolazione CD154/CD40. Inoltre, sarà studiato il ruolo patogenetico dei livelli di IL-6 e TGF-beta nel definire il bilancio Th17/Treg nei pazienti SMD ed EPN. Si prevede inoltre di analizzare il possibile coinvolgimento patogenetico della popolazione Th17 nel mediare l’espansione/dominanza dei cloni difettivi e/o displastici in corso di EPN e SMD.
2009
Patogenesi immuno-mediata dell'Emoglobinuria Parossistica Notturna e delle Sindromi Mielodisplastiche:analisi dei meccanismi di controllo della tolleranza / Ruggiero, Giuseppina. - (2009).
File in questo prodotto:
Non ci sono file associati a questo prodotto.

I documenti in IRIS sono protetti da copyright e tutti i diritti sono riservati, salvo diversa indicazione.

Utilizza questo identificativo per citare o creare un link a questo documento: https://hdl.handle.net/11588/378610
Citazioni
  • ???jsp.display-item.citation.pmc??? ND
  • Scopus ND
  • ???jsp.display-item.citation.isi??? ND
social impact